Kombinacija biološkog i računalnog pristupa proučavanju interakcija proteina i proteina (PPI) između virusa i proteina domaćina kako bi se identificirali i prenamijenili lijekovi za učinkovito liječenje COVID-19 i mogućih drugih infekcija
Uobičajene strategije za rješavanje virusnih infekcija uključuju osmišljavanje antivirusnih lijekova i razvoj cjepiva. U trenutnoj krizi bez presedana, svijet se suočava zbog Covid-19 uzrokovane SARS-CoV-2 virus, čini se da su rezultati oba gornja pristupa prilično udaljeni da bi dali rezultate koji obećavaju nadu.
Tim međunarodnih istraživača nedavno je (1) usvojio novi pristup (temeljen na način na koji virusi stupaju u interakciju s domaćinima) za "prenamjenu" postojećih lijekova identificirajući nove lijekove u razvoju, koji bi mogli pomoći u učinkovitoj borbi protiv infekcije COVID-19. Kako bi razumjeli kako SARS-CoV-2 stupa u interakciju s ljudima, znanstvenici su upotrijebili kombinaciju bioloških i računalnih tehnika kako bi stvorili "kartu" ljudskih proteina s kojima virusni proteini stupaju u interakciju i koje koriste za izazivanje infekcije kod ljudi. Istraživači su uspjeli identificirati više od 300 ljudskih proteina koji su u interakciji s 26 virusnih proteina korištenih u studiji (2). Sljedeći korak bio je identificirati koji bi od postojećih lijekova, kao i onih u razvoju, mogao biti “prenamijenjena” za liječenje infekcije COVID-19 ciljanjem na te ljudske proteine.
Istraživanje je dovelo do identifikacije dvije klase lijekova koji bi mogli učinkovito liječiti i smanjiti bolest COVID-19: inhibitori translacije proteina uključujući zotatifin i ternatin-4/plitidepsin, te lijekovi koji su odgovorni za modulaciju proteina Sigma1 i Sigma 2 receptora unutar stanica uključujući progesteron, PB28, PD-144418, hidroksiklorokin, antipsihotike haloperidol i kloperazin, siramezin, antidepresiv i lijek protiv anksioznosti, te antihistaminike klemastin i kloperastin.
Od inhibitora translacije proteina, najjači antivirusni učinak in vitro protiv COVID-19 uočen je kod zotatifina, koji je trenutno u kliničkim ispitivanjima za rak, i ternatina-4/plitidepsina, koji je odobren od strane FDA za liječenje multiplog mijeloma.
Među lijekovima koji moduliraju receptore Sigma1 i Sigma2, antipsihotik haloperidol, koji se koristi za liječenje shizofrenije, pokazao je antivirusno djelovanje protiv SARS-CoV-2. Dva moćna antihistaminika, klemastin i kloperastin, također su pokazala antivirusno djelovanje, kao i PB28. Antivirusni učinak koji pokazuje PB28 bio je približno 20 puta veći od hidroksiklorokina. Hidroksiklorokin je, s druge strane, pokazao da se, osim što cilja na receptore Sigma1 i -2, veže i na protein poznat kao hERG, poznat po reguliranju električne aktivnosti u srcu. Ovi rezultati mogu pomoći u objašnjenju mogućih rizika povezanih s upotrebom hidroksiklorokina i njegovih derivata kao potencijalne terapije za COVID-19.
Iako su gore spomenute in vitro studije dale obećavajuće rezultate, 'dokaz pudinga' ovisit će o tome kako se te potencijalne molekule lijeka ponašaju u kliničkim ispitivanjima i uskoro će dovesti do odobrenog liječenja za COVID-19. Jedinstvenost studije je u tome što proširuje naše znanje o našem osnovnom razumijevanju načina na koji virus stupa u interakciju s domaćinom, što dovodi do identificiranja ljudskih proteina u interakciji s virusnim proteinima i otkrivanja spojeva koji inače ne bi bili očiti za proučavanje u virusnom okruženju.
Ove informacije otkrivene u ovoj studiji ne samo da su pomogle znanstvenicima da brzo identificiraju obećavajuće kandidate za lijekove za provođenje kliničkih ispitivanja, već se mogu koristiti za razumijevanje i predviđanje učinka tretmana koji se već odvijaju u klinici te se također mogu proširiti na otkrivanje lijekova protiv drugih. virusne i nevirusne bolesti.
***
Reference:
1. Institut Pasteur, 2020. Otkriva kako SARS-COV-2 otima ljudske stanice; Ukazuje na lijekove s potencijalom za borbu protiv COVID-19 i lijek koji potpomaže njegov zarazni rast. PRIOPĆENJE ZA JAVNOST Objavljeno 30. travnja 2020. Dostupno na adresi https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Pristupljeno 06. svibnja 2020.
2. Gordon, DE i sur. 2020. Karta interakcije proteina SARS-CoV-2 otkriva ciljeve za prenamjenu lijekova. Priroda (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
