Selegiline širok spektar potencijalnih terapijskih učinaka

Selegilin je ireverzibilni inhibitor monoamin oksidaze (MAO) B¹. Monoaminski neurotransmiteri, kao što je serotonin, dopamin i norepinefrin, derivati ​​su aminokiselina². Enzim monoamin oksidaza A (MAO A) prvenstveno oksidira (razgrađuje) serotonin i norepinefrin u mozgu, dok monoamin oksidaza B (MAO B) prvenstveno oksidira feniletilamin, metilhistamin i triptamin³. MAO A i B razgrađuju dopamin i tiramin³. Inhibiranje MAO povećava količine monoaminskih neurotransmitera u mozgu sprječavajući njihov razgradnju³. MAO inhibitori (MAOI) mogu biti selektivni za A ili B varijantu enzima pri niskim dozama, ali imaju tendenciju da izgube selektivnost na specifični MAO pri višim dozama³. Nadalje, MAOI se mogu vezati na MAO reverzibilno ili ireverzibilno kako bi inhibirali djelovanje enzima⁴, s tim da potonji ima tendenciju da bude snažniji.

MAOI su se tijekom vremena smanjili u uporabi zbog razvoja lijekova koji selektivno ciljaju na različite neurotransmitere, budući da MAOI mogu uzrokovati povećanje tiramina zbog inhibicije njegove razgradnje, a može doći i do hipertenzivne krize izazvane tiraminom⁵. Zbog ovog rizika, pacijentovu prehranu treba pomno pratiti zbog hrane bogate tiraminom, što je nezgodno, a mnoge interakcije lijekova mogu se dogoditi kada se MAOI koristi s drugim lijekom koji utječe na razine neurotransmitera što može biti potencijalno opasno, kao što je u slučajevima vrlo visok serotonin ili serotoninski sindrom⁶.

Selegilin je staro otkriće, a prvi put je sintetiziran 1962. godine¹. Selektivno cilja MAO B u niskim dozama, a ne čini se da opasno povećava razinu tiramina što uzrokuje hipertenzija kada se istovremeno proguta s hranom bogatom tiraminom; umjesto toga općenito snižava krvni tlak¹. Nadalje, nije toksičan za jetru i čini se da produžuje životni vijek Parkinsonovu bolest (PD) pacijenata¹. U studiji je odgodio potrebu za levodopom u PD za oko 9 mjeseci u usporedbi s antioksidativnim tokoferolom, vjerojatno zbog učinka lijeka na povećanje dopamina, što se vidi u postmortalnom mozgu pacijenata sa selegilinom s povišenim razinama dopamina¹. Osim toga, selegilin sam po sebi smanjuje oksidativni stres djelujući kao neuroprotektant s neurotrofičnim i antiapoptotičkim djelovanjem¹.

Selegilin također poboljšava motoričke funkcije, funkcije pamćenja i inteligenciju kod pacijenata s PB⁷. U djece s poremećajem pažnje/hiperaktivnosti (ADHD), selegilin je smanjio simptome ADHD-a poboljšanjem ponašanja, pažnje i učenja novih informacija bez uočenih nuspojava⁸. U adolescenata s depresijom, primjenom transdermalne primjene selegilina uočeno je značajno smanjenje simptoma depresije.⁹. Kada se koristi za liječenje velikog depresivnog poremećaja (MDD), umjesto da uzrokuje seksualne nuspojave poput modernih antidepresiva koji povećavaju izloženost serotoninu¹⁰, selegilin je imao pozitivan učinak na povećanje rezultata na većini testova seksualne funkcije¹¹ vjerojatno zbog njegovih dopaminergičkih učinaka.

MAO-B inhibitori kao što su selegilin i razagilin imaju tendenciju usporavanja progresije neurodegenerativnih bolesti¹, a oba imaju tendenciju da imaju sličnu učinkovitost u liječenju PD¹². Međutim, u modelu miševa, selegilin je pokazao antidepresivne učinke za razliku od razagilina čak i kada su oba lijeka bila usklađena s dozom za inhibiciju MAO¹³, sugerirajući čak i prednosti selegilina koje nisu povezane s inhibicijom MAO. Selegilin je također povećao sinaptičku plastičnost u medijalnom prefrontalnom korteksu miševa s imitiranim PD¹³, potencijalno zbog uočenog pozitivnog učinka lijeka na neurotrofne čimbenike kao što su faktor rasta živaca, neurotrofni faktor iz mozga i neurotrofni čimbenik glijalnih stanica¹⁴. Konačno, selegilin se može razlikovati kao jedinstveni MAOI zbog njegovih zanimljivih metabolita koji uključuju l-amfetamin i l-metamfetamin¹⁵, što može doprinijeti jedinstvenim učincima selegilina. Unatoč tim metabolitima, predložena je upotreba za liječenje zlouporabe psihostimulansa i prestanka pušenja jer se vjeruje da selegilin ima nizak potencijal zlouporabe u kliničkom okruženju.¹⁵.

***

Reference:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020.). Selegilin: molekula s inovativnim potencijalom. Journal of Neural Transmission (Beč, Austrija: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamin. Dostupno online na https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Inhibitori monoamin oksidaze (MAOI) [Ažurirano 2020. kolovoza 22.]. U: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; siječnja 2021. Dostupno od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Inhibitori monoamin oksidaze: reverzibilni i ireverzibilni. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Dostupno online na adresi https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Hipertenzivna kriza i sir. Indijski časopis psihijatrije, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Inhibitor monoamin oksidaze. Dostupno online na https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Učinak selegilina na kognitivne funkcije kod Parkinsonove bolesti. J Assoc Physicians Indija. 1999. kolovoz;47(8):784-6. PMID: 10778622. Dostupno na adresi https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebom kontrolirana studija koja ispituje učinke selegilina u djece s poremećajem pažnje/hiperaktivnosti. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006. kolovoz;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katić, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija selegilinskog transdermalnog sustava u depresivnih adolescenata. Časopis za dječju i adolescentnu psihofarmakologiju, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E. i Straw-Wilson, K. (2016). Seksualna disfunkcija u selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI) i potencijalna rješenja: pregled narativne literature. Kliničar za mentalno zdravlje, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Simptomi seksualne disfunkcije u bolesnika liječenih od velikog depresivnog poremećaja: meta-analiza koja uspoređuje transdermalni sustav selegilina i placeba pomoću ljestvice ocjenjivanja pacijenata. J Clin Psihijatrija. 2007. prosinac;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Usporedba terapija selegilinom i razagilinom u Parkinsonovoj bolesti: studija iz stvarnog života. Klinička neurofarmakologija, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J i Muraoka S. 2019. Selegilin obnavlja sinaptičku plastičnost u medijalnom prefrontalnom korteksu i poboljšava odgovarajuće ponašanje nalik depresiji u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Ispred. Ponašanje. Neurosci., 02. kolovoza 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilin i desmetilselegilin stimuliraju sintezu NGF, BDNF i GDNF u kultiviranim mišjim astrocitima. Biochem Biophys Res Commun. 2000. 29. prosinca; 279 (3): 751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH i Schindler, CW (2006). Usporedba ponašanja u potrazi za drogom koje održavaju D-amfetamin, L-deprenil (selegilin) ​​i D-deprenil prema rasporedu drugog reda kod vjeverica majmuna. Psihofarmakologija, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***