Po prvi put, isporuka genetskog materijala inducirala je srčane stanice da se dediferenciraju i proliferiraju u modelu velikih životinja nakon infarkta miokarda. To je dovelo do poboljšanja rada srca.
Prema WHO, oko 25 milijuna ljudi diljem svijeta je pogođeno srčani udari. Srčani udar – tzv infarkt miokarda – uzrokovana je iznenadnim začepljenjem jedne od srčanih koronarnih arterija. Srčani udar uzrokuje trajno strukturno oštećenje srca preživjelog pacijenta stvaranjem ožiljka i organ nije u stanju prevladati gubitak srčani mišiće. To često može dovesti do zatajenja srca, pa čak i smrti. Srce sisavca može se samo regenerirati odmah nakon rođenja za razliku od riba i daždevnjaka koji imaju sposobnost regeneracije srca doživotno. Stanice srčanog mišića ili kardiomiociti u ljudi od sada nisu u stanju replicirati i regenerirati izgubljeno tkivo. Terapija matičnim stanicama pokušana je regenerirati srce velike životinje, ali do sada bez uspjeha.
Ranije je utvrđeno da se novo tkivo može formirati u srcu dediferencijacijom već postojećih kardiomiocita i proliferacijom kardiomiocita. Ograničene razine proliferacije kardiomiocita primijećene su kod odraslih sisavaca, uključujući ljude, pa se poboljšanje ovog svojstva smatra potencijalnim načinom za postizanje popravka srca.
Prethodne studije na miševima pokazale su da se proliferacija kardiomiocita može kontrolirati terapijom genetske manipulacije putem mikroRNA (miRNA) korištenjem razumijevanja procesa sazrijevanja kardiomiocita. MikroRNA – male nekodirajuće RNA molekule – reguliraju ekspresiju gena u različitim biološkim procesima. Gen terapija je eksperimentalna tehnika koja uključuje uvođenje genetskog materijala u stanice kako bi se kompenzirali abnormalni geni ili omogućila ekspresija ključnog(ih) proteina(a) za liječenje ili prevenciju bolesti. Teret genetskog materijala isporučuje se korištenjem virusnih vektora ili nosača jer oni mogu inficirati stanicu. Adeno-povezani virusi se općenito koriste jer imaju veću učinkovitost i sposobnost plus, sigurni su za dugotrajnu upotrebu jer ne uzrokuju bolest kod ljudi. Prethodni genska terapija studija na mišjem modelu pokazala je da neke ljudske miRNA mogu stimulirati regeneraciju srca kod miševa nakon infrakcije miokarda.
U novoj studiji objavljenoj u Priroda 8. svibnja istraživači opisuju gensku terapiju koja može potaknuti srčane stanice na zacjeljivanje i regeneraciju nakon srčanog udara po prvi put u klinički relevantnom modelu svinja na velikim životinjama. Nakon infarkta miokarda u svinja, istraživači su isporučili mali komad genetskog materijala mikroRNA-199a u srce svinja putem izravne injekcije u tkivo miokarda koristeći adeno-povezani virusni vektor AAV serotip 6. Rezultati su pokazali da je srčana funkcija u svinja potpuno popravljena i oporavljena od infarkt miokarda nakon razdoblja od mjesec dana u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupno 25 liječenih životinja pokazalo je značajno poboljšanje kontraktilne funkcije, povećanu mišićnu masu i smanjenu fibrozu srca. Ožiljci su se smanjili za 50 posto. Vidjelo se da su poznate mete miRNA-199a smanjene u liječenim životinjama, uključujući dva čimbenika Hippo puta koji je važan regulator veličine i rasta organa i ima ulogu u proliferaciji stanica, apoptozi i diferencijaciji. Širenje miRNA-199a bilo je ograničeno samo na ubrizgani srčani mišić. Snimanje je napravljeno magnetskom rezonancijom srca (cMRI), uz korištenje kasnog poboljšanja gadolinija (LGE) – LGE (cMRI).
Studija ukazuje na važnost pažljivog doziranja u ovoj posebnoj genskoj terapiji. Dugotrajna, trajna i nekontrolirana ekspresija mikroRNA uzrokovala je iznenadnu aritmičku smrt većine liječenih svinja. Stoga je potreban dizajn i isporuka umjetnih imitacija miRNA jer prijenos gena posredovan virusom možda neće moći učinkovito postići željenu svrhu.
Trenutna studija pokazuje da isporuka učinkovitog 'genetskog lijeka' može potaknuti dediferencijaciju i proliferaciju kardiomiocita čime se stimulira popravak srca u modelu velikih životinja – ovdje svinja koja ima anatomiju i fiziologiju srca sličnu ljudskoj. Doziranje bi bilo od ključne važnosti. Studija pojačava privlačnost miRNA kao genetskih alata zbog njihove sposobnosti da reguliraju i kontroliraju razine nekoliko gena u isto vrijeme. Studija će uskoro prijeći na klinička ispitivanja. Koristeći ovu terapiju, mogli bi se razviti novi i učinkoviti tretmani za teške kardiovaskularne bolesti.
***
{Izvorni istraživački rad možete pročitati klikom na vezu DOI koja se nalazi u nastavku na popisu citiranih izvora}
Izvor (i)
1. Gabisonia K. i sur. 2019. Terapija mikroRNA stimulira nekontrolirani popravak srca nakon infarkta miokarda u svinja. Priroda. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. i sur. 2012. Funkcionalni probir identificira miRNA koje induciraju regeneraciju srca. Priroda. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
