Istraživači su otkrili način na koji mogu dizajnirati učinkovite lijekove dajući spoju ispravnu 3D orijentaciju koja je važna za njegovu biološki aktivnost.
Napredak u zdravstvenoj skrbi ovisi o razumijevanju biologije a bolest, razvijanje tehnika i lijekova za ispravnu dijagnozu i konačno liječenje bolesti. Nakon mnogo desetljeća istraživanja znanstvenici su stekli razumijevanje složenih mehanizama koji su uključeni u određenu bolest što je dovelo do mnogih novih otkrića. Ali još uvijek postoji nekoliko izazova s kojima se suočavamo kada je u pitanju pronalazak i razvoj novog lijeka koji bi ponudio nov način liječenja. Još uvijek nemamo lijekovi ili metode za borbu protiv mnogih bolesti. Put od prvog otkrivanja potencijalnog lijeka do njegovog razvoja nije samo složen, dugotrajan i skup, nego ponekad čak i nakon godina proučavanja postoje loši rezultati i sav naporan rad odlazi uzaludno.
Na temelju strukture dizajn lijekova je sada potencijalno područje u kojem je postignut uspjeh za nove lijekove. To je bilo moguće zbog masivnih i rastućih genomskih, proteomskih i strukturnih informacija dostupnih ljudima. Ove informacije omogućile su identificiranje novih ciljeva i istraživanje interakcija između lijekova i njihovih ciljeva za otkrivanje lijekova. Rentgenska kristalografija i bioinformatika omogućili su obilje strukturnih informacija o droga mete. Unatoč ovom napretku, značajan izazov u otkrivanju lijekova je sposobnost kontrole trodimenzionalne (3D) strukture molekula – potencijalnih lijekova – s malom preciznošću. Takva ograničenja ozbiljno su ograničenje otkrivanju novih lijekova.
U studiji objavljenoj u Znanost, tim predvođen istraživačima u Graduate Centeru Gradskog sveučilišta u New Yorku osmislio je način koji omogućuje bržu i pouzdaniju promjenu 3D strukture kemijskih molekula tijekom procesa otkrivanja lijeka. Tim se nadovezao na rad laureata Noble Akire Suzukija, kemičara koji je razvio reakcije unakrsnog spajanja koje su pokazale da se dva ugljikova atoma mogu vezati pomoću paladijevih katalizatora i on je osvojio Nobelovu nagradu za ovaj rad. Njegovo izvorno otkriće omogućilo je istraživačima da brže konstruiraju i sintetiziraju nove kandidate za lijekove, ali je bilo ograničeno samo na izradu ravnih 2D molekula. Ove nove molekule uspješno su korištene za primjenu u medicini ili industriji, ali Suzukijeva metoda nije se mogla koristiti za manipuliranje 3D strukturom molekule tijekom procesa dizajna i razvoja novog lijeka.
Većina bioloških spojeva koji se koriste u medicinskom području su kiralne molekule što znači da su dvije molekule zrcalne slike jedna druge iako mogu imati istu 2D strukturu - kao desna i lijeva ruka. Takve zrcalne molekule imat će različit biološki učinak i odgovor u tijelu. Jedna zrcalna slika može biti medicinski korisna, dok druga može imati negativan učinak. Izvrstan primjer za to je tragedija talidomida 1950-ih i 1960-ih kada je lijek talidomid propisivan trudnicama kao sedativ u obliku obje njegove zrcalne slike, jedna zrcalna slika bila je korisna, ali je druga uzrokovala razorne urođene mane kod rođenih beba onim ženama koje su konzumirale pogrešnu drogu. Ovaj scenarij daje značaj kontroli poravnanja pojedinačnih atoma koji čine 3D strukturu molekule. Iako se Suzukijeve reakcije križnog spajanja rutinski koriste u otkrivanju lijekova, praznina se tek treba popuniti u manipuliranju 3D strukturom molekula.
Ova studija je bila usmjerena na postizanje kontrole koja bi pomogla u selektivnom formiranju zrcalnih slika molekule. Istraživači su osmislili metodu za pažljivo usmjeravanje molekula unutar njihovih 3D struktura. Oni su prvi razvili statističke metode koje predviđaju ishod kemijskog procesa. Zatim su ti modeli primijenjeni za razvoj odgovarajućih uvjeta u kojima se može kontrolirati 3D molekularna struktura. Tijekom reakcije unakrsnog spajanja katalizirane paladijem dodaju se različiti aditivi fosfina koji utječu na konačnu 3D geometriju produkta unakrsnog spajanja i razumijevanje ovog procesa bilo je ključno. Konačni cilj bio je ili sačuvati 3D orijentaciju početne molekule ili je preokrenuti kako bi se proizvela njezina zrcalna slika. Metodologija bi trebala 'selektivno' ili zadržati ili invertirati geometriju molekule.
Ova tehnika može pomoći istraživačima u stvaranju knjižnica strukturno različitih novih spojeva, dok su u poziciji da kontroliraju 3D strukturu ili arhitekturu tih spojeva. To će omogućiti brže i učinkovitije otkrivanje i osmišljavanje novih lijekova i lijekova. Otkrivanje i dizajn lijekova temeljeno na strukturi ima neiskorišteni potencijal koji se može iskoristiti za otkrivanje novih lijekova. Nakon što je lijek otkriven, još je dug put od laboratorijskih ispitivanja do ispitivanja na životinjama i konačno kliničkih ispitivanja na ljudima tek nakon kojih je lijek dostupan na tržištu. Trenutna studija pruža čvrst temelj i prikladnu početnu točku za proces otkrivanja lijekova.
***
{Izvorni istraživački rad možete pročitati klikom na vezu DOI koja se nalazi u nastavku na popisu citiranih izvora}
Izvor (i)
Zhao S i sur. 2018. Enantiodivergentno stvaranje C–C veze katalizirane Pd-om omogućeno parametrizacijom liganda. Znanost. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
