Upotreba GABAB (GABA tip B) agonist, ADX71441, u pretkliničkim ispitivanjima izazvao je značajno smanjenje unosa alkohola. Lijek je snažno smanjio motivaciju za pićem i traženje alkohola.
Gama-aminomaslačna kiselina (GABA) je glavni inhibitorni neurotransmiter1. GABA je jedan od neurotransmitera na čije signaliziranje utječe alkohol2 a važan je za očitovanje fizioloških učinaka alkohola. Nedavno istraživanje romana GABAB (GABA tip B) receptor pozitivan alosterični modulator (molekula koja se veže na područje na receptoru izvan aktivnog mjesta kako bi povećala sposobnost molekula da se vežu na receptor, čime se povećava aktivacija receptora) pokazuje obećavajuće prednosti u liječenju alkohol poremećaj korištenja1.
GABA tip A (GABAA) receptor je također uključen u učinke alkohola na središnji živčani sustav (CNS) jer etanol povećava djelovanje GABA na GABAA receptori3. To je potkrijepljeno nalazom da benzodiazepin, flumazenil, koji je negativni alosterički modulator GABAA receptor (molekula koja se veže na područje na receptoru izvan aktivnog mjesta kako bi smanjila sposobnost molekula da se vežu na receptor, čime se smanjuje aktivacija receptora), preokreće opojne učinke etanola3. Nadalje, flumazenil također uklanja pojačanu agresiju i pospanost uzrokovanu alkoholom3 pokazujući da GABAA receptor je također jako uključen u fiziološke učinke alkohola i učinkovit je cilj u blokiranju promjena ponašanja izazvanih etanolom.
Uloga GABA-eB također je istražen receptor u konzumiranju alkohola, a GABAB agonist receptora baklofen odobren je kao liječenje poremećaja u uporabi alkohola Francuske1. GABAB agonisti receptora uzrokuju antikonvulzivne i anksiolitičke učinke, a baklofen se koristi za liječenje spastičnosti1. Baclofen smanjuje motivaciju glodavaca da sami daju lijekove koji izazivaju ovisnost, vjerojatno zbog uočenog učinka smanjenja morfija, kokaina i nikotinom induciranog otpuštanja dopamina u nucleus accumbens1 gdje oslobađanje dopamina uzrokuje jačanje ponašanja ovisnosti4. Međutim, unatoč GABAB sposobnost agonista baklofena u liječenju poremećaja konzumiranja alkohola1, baklofen ima razne nuspojave kao što su sedacija i razvoj tolerancije što sugerira da GABAB receptor pozitivni alosterični modulatori (PAM) mogu zaslužiti ispitivanja kako bi se tražio lijek s boljim terapijskim indeksom1.
Roman GABAB PAM, ADX71441, u ispitivanjima na glodavcima izazvao je značajno smanjenje unosa alkohola (do 65% s najvišom dozom od 200 mg/kg)1. Lijek je snažno smanjio motivaciju za pićem i traženje alkohola1, što ukazuje na inhibiciju dopaminskog odgovora izazvanog alkoholom i stoga smanjenu ovisnost. ADX71441 također je prouzročio značajno smanjenje traženja alkohola uzrokovano okolinama koje predviđaju alkohol i izloženošću stresu, što sugerira terapijsku upotrebu u prevenciji relapsa poremećaja konzumiranja alkohola jer se više od 50% pacijenata povrati u samo 3 mjeseca1. Pretkliničke studije ukazuju na superiornost GABA-eB PAM-ovi u smislu učinkovitosti na nuspojave. To jamči daljnja istraživanja i testiranja kako bi se stvorili novi lijekovi za liječenje poremećaja konzumiranja alkohola1 , čime se smanjuje zlouporaba alkohola koja uzrokuje veliki teret za zdravlje i ekonomsku dobrobit u cijelom svijetu.
***
Reference:
- Eric Augier, Nedavni napredak u potencijalu pozitivnih alosteričnih modulatora GABA-eB Receptor za liječenje poremećaja konzumiranja alkohola, Alkohol i alkoholizam, Svezak 56, broj 2, ožujak 2021., stranice 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003
- Banerjee N. (2014). Neurotransmiteri u alkoholizmu: pregled neurobioloških i genetskih studija. Indijski časopis o ljudskoj genetici, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750
- Davies M. (2003). Uloga GABAA receptora u posredovanju učinaka alkohola na središnji živčani sustav. časopis za psihijatriju i neuroznanost: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/
- Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Dostupno na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens
***
