'Hipoteza Bradykinina' objašnjava pretjerani upalni odgovor kod COVID-19

Novi mehanizam za objašnjenje različitih nepovezanih simptoma Covid-19 je izašao na vidjelo iskorištavanjem drugog najbržeg superračunala na svijetu poznatog kao Summit superračunalo u Oak Ridge National Labu u Tennesseeju. Studija je uključivala analizu 2.5 milijardi genetskih kombinacija iz 17000 40,000 genetskih uzoraka i više od XNUMX XNUMX gena kako bi se bolje razumio katastrofalni čin koji Covid-19 djeluje na ljudsko tijelo. Bilo je potrebno gotovo tjedan dana da se analiziraju te genetske kombinacije i istraživači su došli do nove teorije nazvane hipoteza bradikinina¹, to ne objašnjava samo neke od najbizarnijih i najrazličitijih simptoma Covid-19 ali također predlaže potencijalne tretmane, mnoge od njih već je odobrila FDA. 

Virus SARS-CoV-2 koji uzrokuje Covid-19 općenito ulazi u tijelo vezanjem na ACE2 receptore (prisutnih u izobilju u stanicama nosa). Zatim nastavlja zaraziti druge organe u tijelu kao što su crijeva, bubrezi i srce gdje su prisutni ACE2 receptori.  

Analize su pokazale da je SARS-CoV-2 uzrokovao povećanje razine ACE2 dok je smanjivao razinu ACE u stanicama pluća². Normalna funkcija ACE2 u ljudskom tijelu je snižavanje krvnog tlaka i djeluje protiv drugog enzima poznatog kao ACE (koji ima suprotan učinak). Stoga tijelo mora uravnotežiti razine ACE i ACE2 kako bi održalo normalan krvni tlak. Povećanje razine ACE2 i smanjenje ACE uzrokovalo je povećanje razine molekule poznate kao bradikinin u stanicama (koja se naziva 'Bradikinin Storm'). Pokazalo se da bradikinin izaziva bol i uzrokuje širenje krvnih žila i propuštanje, što može dovesti do oticanja i upale okolnog tkiva. 

Pogrešnu regulaciju bradikinina kontrolira veći sustav pod nazivom Renin angiotenzin sustav (RAS) koji kontrolira mnoge aspekte cirkulacijskog sustava i uključuje enzime ACE2 i ACE. Virus SARS-CoV-2 nakon infekcije prevari stanice tijela da povećaju ACE receptore čime se povećava ACE2 i infekcija više stanica. Bradikininski receptori su također ponovno osjetljivi, a tijelo također prestaje učinkovito razgrađivati ​​bradikinin zbog smanjenja ACE kao što je gore spomenuto. ACE je normalno potreban za razgradnju bradikinina. 

Osim bradikininske oluje, računalne analize su također pokazale da je povećana proizvodnja hijaluronske kiseline, a značajno smanjeni enzimi koji je razgrađuju. To uzrokuje nagli porast hijaluronske kiseline koja apsorbira vodu i formira hidrogel³. Istjecanje tekućine u pluća uzrokovano olujom bradikinina u kombinaciji s viškom hijaluronske kiseline dovodi do sprječavanja optimalnog unosa kisika i oslobađanja ugljičnog dioksida u plućima teško pogođenih Covid-19 pacijenata. To objašnjava zašto se pokazalo da su ventilatori neučinkoviti kod takvih pacijenata jer bez obzira na razinu kisika koju date, pluća ga ne mogu potrošiti zbog prisutnosti hidrogela u plućima što u konačnici dovodi do gušenja i smrti pacijenata. 

Hipoteza bradikinina također može objasniti kardiovaskularne i neurološke učinke uočene u Covid-19 pacijenata. Bradikininske oluje mogu dovesti do aritmija i niskog krvnog tlaka, koji se često viđaju kod pacijenata s Covid-19. Povećane razine bradikinina također mogu dovesti do sloma krvno-moždane barijere uzrokujući upalu i oštećenje mozga. 

Određena klasa spojeva poznatih kao ACE inhibitori imaju sličan učinak na RAS sustav kao COVID-19, povećanje razine bradikinina. Čini se da je SARS-COV 2 djeluje na sličan način kao ACE inhibitori. Dva klasična simptoma Covid-19, suhi kašalj i umor također su uzrokovani ACE inhibitorima. Osim toga, ACE inhibitori također uzrokuju gubitak okusa i mirisa, koji se također vidi kod pacijenata s COVID-19. 

Ako je vjerovati hipotezi o bardikininu, tada već postoje lijekovi odobreni od strane FDA koji mogu sniziti razinu bradikinina i stoga pružiti olakšanje od COVID-19. Ovi lijekovi uključuju danazol, stanozolol i ecallantide, koji mogu smanjiti proizvodnju bradikinina i potencijalno zaustaviti oluju bradikinina. Studija također ukazuje na korištenje vitamina D kao lijeka jer je uključen u RAS sustav jer smanjuje razinu spoja, poznatog kao REN. Ovo bi moglo zaustaviti smrtonosne oluje bradikinina. Vitamin D je već bio uključen u COVID-19 kao što je ranije opisano⁴ gdje nedostatak vitamina D uzrokuje teške simptome COVID-19. Drugi lijekovi koji se mogu iskoristiti su oni koji smanjuju razinu hijaluronske kiseline, npr. Hymecromone koji se može koristiti za zaustavljanje stvaranja hidrogelova u plućima. 

Iako ova studija opisuje hipotezu koja objašnjava gotovo sve dosadašnje simptome COVID-19 i pruža jedinstvenu teoriju koja se može testirati korištenjem dostupnih lijekova, pravi dokaz pudinga doći će testiranjem dostupnih lijekova samih ili u kombinaciji u dobro osmišljena klinička ispitivanja kako bi se došao do režima liječenja koji bi doveo do mogućeg lijeka za COVID-19. 

*** 

Reference 

1. Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM i sur. Mehanistički model i terapijske intervencije za COVID-19 koje uključuju oluju bradikinina posredovanu RAS-om. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W i sur. Epidemija upale pluća povezana s novim koronavirusom vjerojatnog podrijetla šišmiša. Priroda 2020. 579:270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Hijaluronska kiselina (hijaluronan): pregled. Veterinární Medicína (2008). 53:397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-VETMED 

4. Soni R., 2020. Insuficijencija vitamina D (VDI) dovodi do teških simptoma COVID-19. Znanstveni europski. Dostupno online na http://scientificeuropean.co.uk/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Pristupljeno 4^th Rujna 2020. 

***