Eksperimenti na miševima pokazuju da je ubrizgavanje antisens oligonukleotida modificiranih nukleinskom kiselinom premoštenih aminom (amNA-ASO) u mozak moćan i učinkovit pristup ciljanom SNCA proteinu za liječenje Parkinsonove bolesti
Više od 10 milijuna ljudi diljem svijeta boluje od Parkinsonovu bolest – neurodegenerativni poremećaj u kojem pacijenti pokazuju gubitak dopaminergičkih neurona u mozak. Simptomi ove bolesti uključuju drhtanje, ukočenost mišića, usporeno kretanje i gubitak držanja. Točan uzrok Parkinsonove bolesti nije jasan, a vjeruje se da genetika i okolišni okidači imaju važne implikacije. Ne postoji tretman koji bi kontrolirao nastanak i progresiju ovoga bolest. Dostupni tretmani za Parkinsonovu bolest bolest samo pomaže u upravljanju simptomima.
Ključno karakteristično obilježje Parkinsonove bolesti je prisutnost Lewyjevih tjelešaca – nakupina tvari unutar mozak Stanice. U pacijenata s Parkinsonovom bolešću, povećane razine prirodnog i uobičajenog proteina zvanog alfa-sinuklein (SNCA) nakupljaju se u ovim Lewyjevim tjelešcima u obliku nakupina koje se ne mogu razgraditi. Dobro je utvrđeno da povećane razine SNCA povećavaju rizik od Parkinsonove bolesti jer uzrokuje disfunkciju i toksičnost. SNCA je obećavajući lijek za Parkinsonovu bolest.
U studiji objavljenoj 21. svibnja god Znanstveni Izvješća, znanstvenici su ciljali alfa-sinuklein za novi mogući tretman Parkinsonove bolesti korištenjem genske terapije in vivo eksperimente. Sprječavanje ekspresije ovog ključnog proteina moglo bi odgoditi početak ili vjerojatno promijeniti tijek bolesti. Antisense oligonukleotid (ASO) potencijalna je genska terapija za ciljanje SNCA gena. U trenutnom radu, istraživači su namjeravali poboljšati učinkovitost ASO-a za in vivo eksperimente. Nakon dizajniranja kratkih fragmenata DNK koji su zrcalne slike dijelova alfa-sinukleinskog genskog proizvoda, istraživači su uspostavili genetske fragmente dodavanjem amino-premošćavanja korištenjem amino radikala za povezivanje molekula. Fragmenti koji se sada nazivaju amino-premošteni nukleinskom kiselinom modificirani antisense oligonukleotidi (amNA-ASO) imaju veću stabilnost, manju toksičnost i veću potentnost za ciljanje SNCA. Odabrali su slijed od 15 nukleotida (nakon probira oko 50 varijanti) koji uspješno smanjuje razinu mRNA alfa-sinukleina za 81%. AmNA-ASO se mogao vezati na njihovu odgovarajuću sekvencu mRNA i spriječiti da se genetske informacije prevedu u protein alfa-sinuklein.
Testirali su ovu amNA-ASO od 15 nukleotida na mišjem modelu Parkinsonove bolesti gdje je uspješno dostavljena mozak izravno putem intracerebroventrikularne injekcije bez potrebe za pomoći kemijskih nosača. Također je smanjio proizvodnju α-sinukleina kod miševa čime je smanjena ozbiljnost simptoma bolesti nakon otprilike 27 dana primjene. Jednostruka ubrizgavanje bio u stanju obaviti zadatak. Slični rezultati uočeni su u ljudskim kultiviranim stanicama u laboratoriju.
Trenutna studija pokazuje da je genska terapija korištenjem alfa-sinukleina usmjerenog na amNA-ASO obećavajuća terapijska strategija za liječenje Parkinsonove bolesti i nekih drugih oblika demencije. Ovo je prva studija koja pokazuje intracerebroventrikularnu primjenu ASO (upotrebom amNA-ASO) bez potrebe za nosačem ili konjugacijom za uspješno nokautiranje razina SNCA i poboljšanje motoričke funkcije u životinjskom modelu Parkinsonove bolesti.
***
{Izvorni istraživački rad možete pročitati klikom na vezu DOI koja se nalazi u nastavku na popisu citiranih izvora}
Izvor (i)
Uehara T. i sur. 2019. Amido-premošteni nukleinskom kiselinom (AmNA)-modificirani antisense oligonukleotidi koji ciljaju α-sinuklein kao nova terapija za Parkinsonovu bolest. Znanstvena izvješća. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
