Promjenjivi (pozitivni i negativni) učinci nikotina na mozak

Nikotin ima široku lepezu neurofizioloških učinaka, od kojih nisu svi negativni unatoč popularnom mišljenju o nikotinu kao pojednostavljeno štetnoj tvari. Nikotin ima različite pro-kognitivne učinke i čak se koristio u transdermalnoj terapiji za poboljšanje pažnje, pamćenja i psihomotoričke brzine kod blagih kognitivnih oštećenja¹. Nadalje, agonisti nikotinskih receptora se ispituju za liječenje shizofrenije i Alzheimerova bolest² pokazujući da su učinci molekule složeni, a ne crno-bijeli kako se opisuje u medijima.

Nikotin središnji je živčani sustav stimulativan³ s pozitivnim i negativnim učincima na mozak (prosudba pozitivnog i negativnog definirana učincima na ponašanje koje se društveno smatraju produktivnima za dobrobit pojedinaca, sa subjektivnim pozitivnim učincima koji predstavljaju povećanu dobrobit pojedinaca u društvu). Nikotin utječe na signalizaciju različitih neurotransmitera u mozgu⁴, prvenstveno djelujući preko nikotinskih receptora neurotransmitera acetilkolina⁵ a njegove karakteristike ovisnosti proizlaze iz stimulacije oslobađanja dopamina u nucleus accumbens⁶ u dijelu mozga poznatom kao bazalni prednji mozak koji stvara subjektivno iskustvo užitka (nagrade) dopuštajući stvaranje ovisničkog ponašanja⁷ kao što je lančano pušenje.

Nikotin je agonist nikotinskih acetilkolinskih (nACh) receptora koji su jonotropni (agonizam inducira otvaranje određenih ionskih kanala)⁸. Ovaj članak će isključiti receptore koji se nalaze na neuromuskularnim spojevima. Acetilkolin agonizuje obje vrste acetilkolinskih receptora: nikotinske i muskarinske receptore koji su metabotropni (agonizam inducira niz metaboličkih koraka)⁹. Snaga i djelotvornost farmakoloških agenasa na receptore je multifaktorska, uključujući afinitet vezanja, sposobnost izazivanja agonističkog učinka (kao što je induciranje transkripcije gena), učinak na receptor (neki agonisti mogu uzrokovati smanjenje receptora), disocijaciju od receptora itd.¹⁰. U slučaju nikotina, općenito se smatra barem umjereno jakim agonistom nACh receptora¹¹, jer unatoč velikim razlikama u kemijskoj strukturi nikotina i acetilkolina, obje molekule sadrže područje s dušikovim kationom (pozitivno nabijenim dušikom) i drugu akceptorsku regiju vodikove veze¹².

Receptor nACh sastoji se od 5 polipeptidnih podjedinica i mutacije u podjedinicama polipeptidnog lanca koje uzrokuju ograničeni agonizam nACh receptora mogu uzrokovati različite neurološke patologije kao što su epilepsija, mentalna retardacija i kognitivni deficiti¹³. U Alzheimerovoj bolesti, nACh receptori su smanjeni¹⁴, Trenutno pušači povezani su sa 60% smanjenim rizikom od Parkinsonove bolesti¹⁵, lijekovi koji povećavaju nACh agonizam u mozgu koriste se za liječenje Alzheimerove bolesti¹⁶ (agonisti nACh trenutno se razvijaju za liječenje Alzheimerove bolesti¹⁷) i činjenica da je nikotin pojačivač kognitivne funkcije pri niskim do umjerenim dozama¹⁸ naglašava važnost agonizma nACh receptora za optimalnu kognitivnu funkciju.

Primarni zdravstveni problemi zbog pušenja su rak i bolesti srca¹⁹. Međutim, rizici pušenja ne moraju biti isti kao rizici od uzimanja nikotina bez duhana, kao što je isparavanje nikotinske tekućine ili žvakanje nikotinske gume. Kardiovaskularna toksičnost konzumiranja nikotina značajno je niža od one kod pušenja²⁰. Kratkotrajna i dugotrajna uporaba nikotina ne ubrzava taloženje arterijskog plaka²⁰ ali i dalje može predstavljati rizik zbog vazokonstriktivnog djelovanja nikotina²⁰. Nadalje, ispitana je genotoksičnost (dakle, karcinogenost) nikotina. Određeni testovi koji procjenjuju genotoksičnost nikotina pokazuju potencijalnu kancerogenost kroz kromosomske aberacije i izmjenu sestrinskih kromatida pri koncentracijama nikotina koje su samo 2 do 3 puta veće od koncentracija nikotina u serumu pušača²¹. Međutim, studija o učincima nikotina na ljudske limfocite nije pokazala nikakav učinak²¹ ali to može biti nenormalno s obzirom na smanjenje oštećenja DNK uzrokovano nikotinom kada se koinkubira s antagonistom nACh receptora²¹ što sugerira da uzrok oksidativnog stresa nikotinom može ovisiti o aktivaciji samog nACh receptora²¹.

Dugotrajna uporaba nikotina može uzrokovati desenzibilizaciju nACh receptora²² budući da se endogeni acetilkolin može metabolizirati enzimom acetilkolinesteraze, dok nikotin ne može, što dovodi do produljenog vezanja receptora²². Kod miševa izloženih parama koje sadrže nikotin tijekom 6 mjeseci, sadržaj dopamina u frontalnom korteksu (FC) je značajno povećan, dok je sadržaj dopamina u striatumu (STR) značajno smanjen²³. Nije bilo značajnog učinka na koncentraciju serotonina²³. Glutamat (ekscitatorni neurotransmiter) bio je umjereno povećan i u FC i STR i GABA (inhibicijski neurotransmiter je umjereno smanjen u oba²³. Kako GABA inhibira oslobađanje dopamina, dok ga glutamat pojačava²³, značajna dopaminergička aktivacija mezolimbičkog puta²⁴ (povezano s nagradom i ponašanjem²⁵) i oslobađajući učinak nikotina na endogene opioide²⁶ može objasniti visoku ovisnost o nikotinu i razvoj ovisničkog ponašanja. Konačno, povećanje aktivacije dopamina i nACh receptora može objasniti poboljšanja od nikotina u motoričkom odgovoru u testovima fokusirane i trajne pažnje i pamćenja prepoznavanja²⁷.

***

Reference:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nikotinsko liječenje blagog kognitivnog oštećenja. 6-mjesečno dvostruko slijepo pilot kliničko ispitivanje. Neurologija. 2012. 10. siječnja; 78 (2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. i Gould TJ., 2002. Neuronski nikotinski acetilkolinski receptori: uključenost u Alzheimerovu bolest i shizofreniju. Recenzije bihevioralne i kognitivne neuroznanosti. Svezak: 1 broj: 1, stranica(e): 5-20 Broj objavljeno: 1. ožujka 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Nacionalna medicinska knjižnica (SAD), Nacionalni centar za informacije o biotehnologiji; 2004-. PubChem Sažetak spojeva za CID 89594, nikotin; [citirano 2021. svibnja 8.]. Dostupno od: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biološki aspekti veze između pušenja i depresije. Harv Rev Psihijatrija. 2000. rujan; 8(3):99-110. PMID: 10973935. Dostupno na adresi https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakologija nikotina: ovisnost, bolest uzrokovana pušenjem i terapija. Godišnji pregled farmakologije i toksikologije, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Sistemski nikotin stimulira oslobađanje dopamina u nucleus accumbens: ponovna procjena uloge N-metil-D-aspartatnih receptora u ventralnom tegmentalnom području. J Pharmacol Exp Ther. 2000. kolovoz; 294 (2): 458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V. i Lecca, D (2004). Dopamin i ovisnost o drogama: veza ljuske nucleus accumbens. neurofarmakologija, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Nikotinski acetilkolinski receptori sisavaca: od strukture do funkcije. Fiziološki pregledi, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang i Neumann, 1980. Acetilkolinski receptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Dostupno online na adresi https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Pristupljeno 07. svibnja 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Osmišljavanje farmakologije: inverzni agonizam i funkcionalna selektivnost, Međunarodni časopis za neuropsihofarmakologiju, Svezak 21, izdanje 10, listopad 2018, stranice 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, međunarodno izdanje Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Flower, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Neuronski nikotinski acetilkolinski receptor Struktura i funkcija i odgovor na nikotin. Međunarodna revija neurobiologije, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Mutacije nikotinskog acetilkolinskog receptora. U: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., urednici. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4. izdanje. Bethesda (MD): Nacionalni centar za informacije o biotehnologiji (SAD); 2012. Dostupno od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Jedinstveni mehanizam djelovanja Alzheimerovih lijekova na nikotinske acetilkolinske receptore u mozgu i NMDA receptore. Životne znanosti, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., dr. 2020. Pušenje duhana i rizik od Parkinsonove bolesti. 65-godišnje praćenje 30,000 muških britanskih liječnika. Neurologija. Vol. 94 br. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Alzheimerova bolest: ciljanje na kolinergički sustav. Trenutna neurofarmakologija, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994.) Razvoj nikotinskih agonista za liječenje Alzheimerove bolesti. U: Giacobini E., Becker RE (ur.) Alzheimerova bolest. Napredak u terapiji Alzheimerove bolesti. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G. i Sofuoglu, M. (2018). Kognitivni učinci nikotina: nedavni napredak. Trenutna neurofarmakologija, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Zdravstveni učinci pušenja cigareta. Dostupno online na https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Pristupljeno 07. svibnja 2021.  

20. Benowitz, NL i Burbank, AD (2016). Kardiovaskularna toksičnost nikotina: implikacije za korištenje elektroničkih cigareta. Trendovi u kardiovaskularnoj medicini, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T. i Grimsrud, TK (2015). Nikotin: karcinogenost i učinci na odgovor na liječenje raka – pregled. Granice u onkologiji, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Neuronski nikotinski acetilkolinski receptor Struktura i funkcija i odgovor na nikotin. Međunarodna revija neurobiologije, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., dr. 2019. Učinci kroničnog udisanja para elektroničke cigarete koja sadrži nikotin na neurotransmitere u frontalnom korteksu i strijatumu C57BL/6 miševa. Ispred. Pharmacol., 12. kolovoza 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mezolimbička aktivacija dopamina – ključ za pojačanje nikotina?. Simpozij Zaklade Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbički put. Dostupno online na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Pristupljeno 07. svibnja 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. i Neff N., 2011. Nikotin i endogeni opioidi: neurokemijski i farmakološki dokazi. Neuropharmakologija. Svezak 60, brojevi 7–8, lipanj 2011., stranice 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Učinak nikotina na aktivaciju mozga tijekom izvođenja zadatka radne memorije. Proceedings of the National Academy of Sciences travanj 2001., 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***