2-deoksi-D-glukoza (2-DG): potencijalno prikladan lijek protiv COVID-19

2-Deoksi-D-Glukoza (2-DG), analog glukoze koji inhibira glikolizu, nedavno je dobio odobrenje za hitnu upotrebu (EUA) u Indiji za liječenje umjerenih do teških pacijenata s COVID-19. Molekula je opsežno istražena i korištena u kliničkim ispitivanjima zbog svojih svojstava protiv raka. Osim što se koristi kao sredstvo protiv raka, pokazalo se da 2-DG ima i protuupalna svojstva. Pretpostavlja se da bi se 2-DG mogao koristiti za liječenje teške upale pluća uzrokovane virusom SARS CoV-2 na temelju podataka PET skeniranja o nakupljanju 18FDG (analog radiotracera 2-DG) u upaljenim plućima pacijenata s COVID-19. Nedavno je indijski regulator dao odobrenje za korištenje u hitnim slučajevima na temelju ispitivanja faze 2 (podaci nedostupni u javnoj domeni). Korištenje 2-DG ima značajne implikacije u smislu poboljšanja pristupa lijekovima protiv COVID-19 za okruženja s ograničenim resursima, posebno s obzirom na činjenicu da cjepiva i antivirusni lijekovi vjerojatno neće biti dostupni zbog visokih troškova i ograničenja ponude za veliki dio svjetske populacije vrlo brzo. 

Molekula glukoze je od pamtivijeka odabrana po prirodi kao glavni izvor energije za gotovo sve žive stanice i sadrži elemente potrebne za rast i razmnožavanje stanica. Sve te žive stanice prolaze kroz metabolizam glukoze (glikolizu) koji je pojačan kod bolesti poput raka, virusnih infekcija, bolesti povezanih sa dobi, neuronskih bolesti poput epilepsije i drugih. To čini relevantan slučaj da se analog glukoze, poznat kao 2-deoksi-D-glukoza (2-DG) koristi kao interferirajuća molekula za blokiranje metabolizma glukoze.  

2-DG je bio u krugu posljednjih 6 desetljeća. Istraživanje provedeno u godinama 1958-60 pokazalo je da 2-DG ima inhibitorni učinak ne samo na glikolizu¹ te na čvrstim i transplantabilnim tumorima kod miševa² ali je blagotvorno djelovala i na oboljele od raka³. Od tada je provedeno mnoštvo istraživanja korištenjem 2-DG za prevenciju raka i nastanka tumora^4-7, uključujući brojna klinička ispitivanja. Međutim, 2-DG molekula nije ugledala svjetlo dana u smislu da je postala lijek odobren od strane regulatornih tijela. 

2-DG ne samo da inhibira glikolizu kao analog glukoze, već djeluje i analogno manozi interferirajući s N-vezanom glikozilacijom. To rezultira pogrešno savijenim proteinima što dovodi do ER stresa. To omogućuje da se 2-DG koristi protiv karcinoma koji rastu u normoksičnim i hipoksičnim uvjetima⁸. Osim toga, pokazalo se da 2-DG inducira autofagiju i apoptozu u različitim tipovima tumorskih stanica^{9, 10}. 2-DG također igra ulogu u inhibiciji replikacije virusa u slučaju Kaposijevog herpesvirusa povezanog sa sarkomom (KSHV) ometajući replikaciju genoma i sprječavajući proizvodnju viriona⁷. S obzirom na njegovu antikancerogenu ulogu, pokazalo se da 2-DG inhibira angiogenezu kao i metastaze. Zanimljivo je da 2-DG igra važnu ulogu u aktivaciji imunološkog sustava. Budući da glikozilacija igra važnu ulogu u prepoznavanju antigena od strane imunološkog sustava i činjenica da 2-DG inhibira N-vezanu glikozilaciju, može modulirati antigenost tumorskih stanica. Pokazalo se da 2-DG pojačava antitumorski odgovor izazvan etopozidima povećanjem regrutacije CD8 citotoksičnih T stanica u tumorska mjesta^{11, 12}. 2-DG također smanjuje oksidativni stres uzrokovan LPS-om i oštećenje kapilara u plućima, kao i smanjenje upalnih citokina¹³. Provedeno je niz kliničkih ispitivanja korištenjem 2-DG kao lijeka protiv raka samostalno iu kombinaciji s drugim lijekovima, a sigurna doza je sužena na 63 mg/kg. Osim ove doze, uočene su srčane nuspojave kao što je produljenje QT intervala. Uočeno je da kontinuirana intravenska infuzija daje bolje rezultate s obzirom na učinkovitost i manje nuspojave u usporedbi s 2-DG danim oralno. 

Svojstvo 2-DG da inhibira glikolizu i naknadnu replikaciju virusa kao što je gore spomenuto zajedno s činjenicom da imunološke stanice (monociti i makrofagi) u plućima postaju visoko glikolitične tijekom bolesti COVID-19^{14, 15}, koristilo ga je nekoliko skupina za borbu protiv replikacije SARS CoV-2 kao pomoćno sredstvo uz terapiju niskim dozama zračenja¹⁶ ili 2-DG samostalno^{17, 18}. Samo 2-DG korišten je u dva klinička ispitivanja^{17, 18}, sponzoriran od strane laboratorija dr. Reddyja i INMAS-a, DRDO, New Delhi. 2-DG je odabran za ispitivanja na temelju njegovog in vitro inhibicije prema SARS CoV-2. Jedno od ispitivanja bilo je ispitivanje faze II u kojem je ukupna doza od 63 mg/kg/dan (45 mg/kg/dan ujutro i 18 mg/kg/dan navečer) davana oralno tijekom ukupno 28 dana do 110 subjekti¹⁷. Koristeći radiotracer, 18FDG (fludeoksiglukoza) s PET-om (pozitronska emisijska tomografija) pokazao je nakupljanje radioaktivno obilježenog 18FDG u upaljenim plućima pacijenata zahvaćenih COVID-19. To bi moglo biti posljedica visoke metaboličke aktivnosti uočene u plućima zbog infekcije SARS CoV-2, a preferencijalno nakupljanje 2-DG može dovesti do inhibicije glikolize, što zauzvrat može dovesti do inhibicije replikacije virusa. Ova studija je završena u rujnu 2020. Drugo ispitivanje faze III započeto je u siječnju 2021. u kojem će se oralno davati doza od 90 mg/kg/dan (45 mg/kg/dan ujutro i 45 mg/kg/dan navečer). za ukupno 10 dana na 220 subjekata¹⁸. Očekuje se da će ovo ispitivanje biti završeno do rujna 2021. 

Međutim, indijsko regulatorno tijelo odobrilo je upotrebu 2-DG u hitnim slučajevima za upotrebu kod pacijenata s umjerenom do teškom bolesti COVID-19. Ako klinička ispitivanja zadovoljavaju minimalne potrebne razine podataka o sigurnosti i učinkovitosti, tada bi 2-DG mogao biti odobren kao lijek za umjereno do teške pacijente s COVID-19. 

Može li 2-DG, nakon što bude odobren kao lijek, postati zamjena za antivirusne lijekove koji se nedavno koriste za Covid-19? Može ili ne mora, jer su antivirusni lijekovi specifični za ciljani virus s minimalnim učinkom na inače zdrave stanice. S druge strane, 2-DG može imati mali učinak na zdrave stanice zbog svog načina djelovanja. Međutim, 2-DG je isplativiji u usporedbi s antivirusnim lijekovima. To ima značajne implikacije u smislu poboljšanja pristupa lijekovima protiv COVID-19 za okruženja s ograničenim resursima, posebno s obzirom na činjenicu da cjepiva i anti-virusni malo je vjerojatno da će lijekovi vrlo brzo biti dostupni zbog visoke cijene i ograničenja opskrbe velikom dijelu svjetske populacije. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Reference:  

1. Nirenberg MW, i Hogg J F. Inhibicija anaerobne glikolize u Ehrlichovim ascitnim tumorskim stanicama pomoću 2-deoksi-D-glukoze. Cancer Res. 1958. lipnja; 18 (5): 518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Učinci analoga glukoze (2-deoksi-D-glukoza, 2-deoksi-D-galaktoza) na eksperimentalne tumore. J. Natl. Inst. za rak 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J i Burk D. Određeni metabolički i farmakološki učinci u bolesnika s rakom koji su dobili infuzije 2-deoksi-D-glukoze. J. Natl. Inst. za rak 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V i Menon M. Učinci 2-deoksi-D-glukoze na glikolizu, kinetiku proliferacije i odgovor na zračenje ljudskih stanica raka. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. fiz. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Inhibicija utvrđenog rasta fibrosarkoma štakora antagonistom glukoze 2-deoksi-D-glukozom. Kirurgija. 1987. kolovoz; 102 (2): 380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Učinci 2-deoksiglukoze na stanice raka dojke osjetljive na lijekove i na lijekove: studije metabolizma toksičnosti i spektroskopije magnetske rezonancije. Cancer Res. 1990. veljače 1; 50 (3): 544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Veća inhibicija staničnog ciklusa i citotoksičnost izazvana 2-deoksi-D-glukozom u tumorskim stanicama liječenim u hipoksičnim i aerobnim uvjetima. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Čuda 2-deoksi-D-glukoze. IUBMB Život. 66 (2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Procjena 2-deoksi-D-glukoze kao kemoterapeutskog sredstva: mehanizam stanične smrti. Br J Rak 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA i sur. Pod normoksijom, 2-deoksi-D-glukoza izaziva staničnu smrt u odabranim tipovima tumora ne inhibicijom glikolize, već ometanjem N-vezane glikozilacije. Mol. Rak Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J i sur. Kombinacija inhibicije glikolize s kemoterapijom rezultira antitumorskim imunološkim odgovorom. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Karakterizacija učinka 2-deoksi-d-glukoze (2-DG) na imunološki sustav  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoksi-D-glukoza-(2-DG) sprječava akutnu upalu uzrokovanu patogenom i pridruženu toksičnost. Inovacije u starenju, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A i Azizi Z. Ciljanje metabolizma glukoze za liječenje COVID-19. sig Transdukt Meta Ter 6, 112 (2021.). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Šifra A., dr. 2020. Povišene razine glukoze favoriziraju infekciju SARS-CoV-2 i odgovor monocita putem osi ovisne o HIF-1α/glikolizi. Metabolizam stanica. 32(3), BROJ 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A sur. Kombinacijski pristup polifarmakološkog adjuvansa 2-deoksi-D-glukoze s terapijom zračenjem niskih doza za suzbijanje citokinske oluje u liječenju COVID-19. (2020.). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Registar kliničkih ispitivanja 2021. Studija II faze za procjenu sigurnosti i učinkovitosti 2-deoksi-D-glukoze u pacijenata s COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Dostupno online na http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Registar kliničkih ispitivanja 2021. Randomizirana klinička studija s dvije liječene skupine za procjenu učinkovitosti i sigurnosti ispitivanog lijeka 2-deoksi-D-glukoze sa SOC u usporedbi sa samo SOC u liječenju umjerenih do teških pacijenata s COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Dostupno online na http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***