TMPRSS2 je važan lijek za razvoj antivirusnih lijekova protiv COVID-19. MM3122 je vodeći kandidat koji je pokazao obećavajuće rezultate in vitro i na životinjskim modelima.
Lov je na otkrivanju romana anti-virusni droge protiv COVID-19, bolesti koja je napravila pustoš u posljednje 2 godine i srušila gospodarstva nekoliko zemalja u svijetu. ACE2 receptor i transmembranske serinske proteaze tipa 2 (TMPRSS2) predstavljaju izvrsne mete za otkrivanje lijekova jer oboje olakšavaju ulazak virusa u epitelne stanice pluća1. Receptor-vezujuća domena (RBD) od SARS-COV 2 virusi se vežu na ACE2 receptor, a TMPRSS2 protein pomaže u cijepanju šiljastog (S) proteina virusa, pokrećući tako ulazak virusa i također pomaže u bijegu iz imunološkog sustava2. Ovaj pregledni članak usredotočit će se na ulogu i ekspresiju TMPRSS2 u ljudskoj populaciji i zašto se predstavlja kao atraktivna terapijska meta za razvoj inhibitora i razvoj MM31223, roman droga koji djeluje kao inhibitor TMPRSS2.
TMPRSS2 pripada obitelji serinskih proteaza i odgovoran je za nekoliko patoloških i fizioloških procesa koji se odvijaju u ljudskom tijelu. TMPRSS2 cijepa i aktivira SARS-CoV-2 Spike protein tijekom fuzije membrane, čime se povećava ulazak virusa u stanice domaćina. Studije su povezale genetske razlike, spolne razlike i obrasce ekspresije TMPRSS2 s osjetljivošću i ozbiljnošću Covid-19 bolest. Pokazalo se da je aktivnost TMPRSS2 bila veća u talijanskoj populaciji nego u istočnoazijskim i europskim kolegama, što je dovelo do većeg stupnja smrtnosti i težine bolesti COVID-19 u Italiji.4. Osim toga, ekspresija TMPRSS2 raste s godinama što starije ljude čini ranjivijima na COVID-195. Druga studija je pokazala da su više razine testosterona povezane s povećanom ekspresijom TMPRSS21, čime se muška populacija čini ranjivijom na COVID-19 za razliku od žena starije dobne skupine. Veća ekspresija TMPRSS2 uključena je u razvoj raka prostate kod muškaraca6.
Razvoj MM3122 temeljio se na racionalnoj strukturnoj osnovi droga oblikovati. Ovo pripada klasi spojeva poznatih kao ketobenzotiazoli, koji su strukturno različiti i pokazuju poboljšanu aktivnost u odnosu na postojeće poznate inhibitore kao što su Camostat i Nafamostat. MM3122 je imao IC50 (polu-maksimalna inhibitorna koncentracija) od 340 pM (pikomolarni) protiv rekombinantno eksprimiranog TMPRSS2 proteina i EC50 od 74 nM u inhibiciji citopatskih učinaka izazvanih virusom SARS-CoV-2 u Calu-3 stanicama3. Na temelju studija na miševima, MM3122 pokazuje izvrsnu metaboličku stabilnost i sigurnost te ima poluživot od 8.6 h u plazmi i 7.5 h u plućnom tkivu. Ove karakteristike, zajedno s njegovom učinkovitošću in vitro, čine MM3122 prikladnim kandidatom za daljnje in vivo evaluaciju, što je dovelo do obećavajućeg lijeka za liječenje COVID-19.
***
Reference:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M sur. 2021. Genetska osjetljivost na COVID-19: sustavni pregled trenutnih dokaza. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C sur. 2020. Mehanizmi ulaska u stanice SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences, svibanj 2020., 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. dr. 2021. Nova klasa TMPRSS2 inhibitora snažno blokira ulazak virusa SARS-CoV-2 i MERS-CoV i štiti ljudske epitelne stanice pluća. PNAS 26. listopada 2021. 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Uloga genetskih varijanti i ekspresije gena u osjetljivosti i ozbiljnosti COVID-19. Ann Lab Med 2021.; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J i sur., 2021. Razlike u dobi i spolu u ekspresiji ACE2 i TMPRSS2 u oralnim epitelnim stanicama. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation”, Scientifica, vol. . 2021., ID članka 2706789, 9 stranica, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
