Mogu li Merckov Molnupiravir i Pfizerov Paxlovid, dva nova antivirusna lijeka protiv COVID-19, ubrzati kraj pandemije?

Molnupiravir, the world’s first oral droga (approved by MHRA, UK) against COVID-19 along with upcoming drugs such as Paxlovid and sustained vaccination drive has raised hopes that the COVID-19 pandemic may end soon bringing life back to normalcy. molnupiravir (Lagevrio) je lijek širokog spektra učinkovit protiv niza koronavirusa, uključujući VOC (varijante koje izazivaju zabrinutost) zbog svog mehanizma djelovanja. Glavne prednosti ovih oralnih lijekova su da smanjuju troškove intenzivne njege hospitalizacije (jer se mogu uzimati oralno u nehospitalizacijskim uvjetima), čime se smanjuje opterećenje zdravstvenog sustava i resursa, zaustavlja kliničko napredovanje bolesti do ozbiljnosti ako uzimaju se na vrijeme (unutar pet dana od početka bolesti) i sprječavaju smrt, a učinkoviti su protiv širokog spektra koronavirusa, uključujući HOS. 

Pandemija COVID-19 od ožujka 5. odnijela je više od 2020 milijuna života, s više od 252 milijuna slučajeva u svijetu i nanijela je neviđeno financijsko i gospodarsko opterećenje.  

Uvođenje hitne autorizacije cjepiva zajedno s supermasivnim cijepljenjem znatno je smanjilo smrtnost na oko 10% onoga što je zabilježeno tijekom razdoblja prije cijepljenja. Međutim, čini se da pandemija nije ni blizu kraja, što je vidljivo iz podataka navedenih u Tablici I.  

Tablica I. Trenutni status smrtnosti u odnosu na broj novih slučajeva COVID-19 u usporedbi s cijepljenom populacijom 

U stvari, čini se da je nekoliko zemalja trenutno u trku trećeg vala. Slučajevi COVID-19 diljem Europe počeli su dosezati rekordne razine, čime je regija postala epicentar pandemije. U posljednjih nekoliko tjedana, Europa i Srednja Azija bilježe porast od 6%, odnosno 12% u broju slučajeva COVID-19. Tijekom prošlog mjeseca, regija se suočila s povećanjem od više od 55% novih slučajeva COVID-19, što čini 59% svih slučajeva u svijetu i 48% prijavljenih smrtnih slučajeva.¹ Situacija u zemljama srednje i istočne Europe poput Rumunjske, Bugarske, Ukrajine itd. dodatno je komplicirana zbog niske stope cijepljenja u usporedbi sa zapadnom Europom.  

Situacija u SAD-u daleko je od zadovoljavajuće. U Kini postoje medijski izvještaji o ograđivanju Pekinga kao mjera opreza protiv epidemija u nekoliko provincija unutar zemlje. Bez obzira na postignutu razinu procijepljenosti, ako su ovi trenutni trendovi ikakav pokazatelj, čini se da nema nikakvog jamstva da ostatak regija svijeta neće vidjeti situaciju sličnu onoj koju trenutno vidimo u Europi i središnjoj Aziji, u bliskoj doglednoj budućnosti. 

Uz ovu pozadinu, nedavne najave ohrabrujućih rezultata kliničkih ispitivanja za dvije nove antivirusne pilule (Merckov Molnupiravir i Pfizerov Paxlovid) protiv COVID-19 i naknadno brzo odobrenje Molnupiravira u Ujedinjenom Kraljevstvu dobivaju na značaju kao nova oralno dostupna druga linija zaštite (nakon cijepljenja) za nedavno dijagnosticirane slučajeve od napredovanja simptoma bolesti, čime se sprječava potreba za hospitalizacijom ili čak smrt.  

Trenutni pristupi suočavanju s pandemijom  

Koronavirusi pokazuju izrazito visoke stope pogrešaka tijekom replikacije (zbog nedostatka korekturne nukleazne aktivnosti njihovih polimeraza) koje ostaju neispravljene i akumuliraju se kako bi djelovale kao izvor varijacija. Što je više prijenosa, više je grešaka u replikaciji i više akumuliranih mutacija u genomu, što dovodi do evolucije novih varijanti. Stoga su socijalna ograničenja za ograničavanje prijenosa važna za prevenciju novih slučajeva, kao i za sprječavanje razvoja novih varijanti. Daleko je cijepljenje pokazalo veliko obećanje u prevenciji simptoma bolesti i progresije do ozbiljnosti, što zahtijeva hospitalizaciju. U zemljama s visokom stopom cijepljenja, npr. u Ujedinjenom Kraljevstvu, stope smrtnosti pale su na oko 10% od onoga što je viđeno tijekom ranijih valova. Ipak, dobar broj ljudi zahtijeva hospitalizaciju.  

Za blage do teške slučajeve isprobani su različiti pristupi. Umjereno teški slučajevi zahtijevaju potporu kisikom, dok teži slučajevi zahtijevaju intubaciju uz intenzivnu njegu. Deksametazon je najisplativiji u teškim slučajevima hospitalizacije. Čini se da je antivirusni, remdesivir učinkovit, ali skup i stoga nije vjerojatno da će biti isplativ tretman za COVID-19².  

Tablica II. Klasifikacija lijekova protiv COVID-19 na temelju mehanizma djelovanja

Antivirusni lijekovi za COVID-19 dijele se u tri skupine (pogledajte točku br. 1 u tablici II iznad). Prvu skupinu čine lijekovi poput Umifenovira (trenutačno se koriste za liječenje gripe u Rusiji i Kini) inhibiraju ulazak virusa u ljudske stanice, dok drugu skupinu čine inhibitori virusne RNA poput Remdesivira, Favipiravira i Molnupiravira koji djeluju kao kompetitivni analog nukleozida. uzrokuju višestruke non-sens mutacije (RNA mutageneza), čime ometaju replikaciju virusa. Treća skupina su inhibitori virusne proteaze kao što su lopinavir/ritonavir, PF-07321332 i PF-07304814 koji blokiraju enzim virusne proteaze i na taj način onemogućuju virusima da stvaraju nove viruse, čime se smanjuje virusno opterećenje.  

Unatoč nekoliko prethodnih epizoda epidemija gripe i dva nedavna izbijanja koronavirusa (izbijanje u Kini 2003. pripisano SARS-CoV-u i izbijanju MERS-a 2012.), samo je jedan antivirusni lijek (Remdesivir) ugledao svjetlo dana i mogao bi biti od nekog pomoći u trenutnoj pandemiji, iako je izvorno razvijen za liječenje hepatitisa C i ebole. Remdesivir je bio od pomoći u liječenju pacijenata oboljelih od COVID-19 s teškim simptomima u bolničkim uvjetima, ali je vrlo skup i stoga ne predstavlja pristupačno, isplativo liječenje. 

Potreba sata su lijekovi koji bi mogli zaustaviti kliničku progresiju novih slučajeva COVID-19 od bez simptoma do blagih do umjerenih ili teških, čime bi se smanjila potreba za hospitalizacijom i spriječile smrtne slučajeve povezane s COVID-om.  

Molnupiravir i PF-07321332, dva antivirusna lijeka obećavaju u zaustavljanju kliničke progresije asimptomatskih ili blagih slučajeva  

Koronavirusi koriste RNA-ovisnu RNA polimerazu (RdRp) za replikaciju i transkripciju svog RNA genoma zbog čega je RdRp važna meta za antivirusne lijekove protiv koronavirusa⁴.  

Molnupiravir, inhibitor virusne RNA polimeraze, kompetitivni analog nukleozida u virusnoj RNA ovisnoj RNA polimerazi, uzrokujući višestruke non-sens mutacije inducira RNA mutagenezu. Povećava učestalost mutacija virusne RNA i ometa replikaciju SARS-CoV-2. Inhibira replikaciju virusa mehanizmom poznatim kao 'smrtonosna mutageneza'. Molnupiravir narušava vjernost replikacije genoma SARS-CoV-2 i sprječava širenje virusa potičući nakupljanje pogrešaka u procesu koji se naziva 'katastrofa pogreške' ^4,5.  

Molnupiravir, koji su razvili Ridgeback therapeutics i MSD (Merck) kao trgovačko ime Lagevrio, je predlijek ß-D-N4-hidroksicitidina i pokazalo se da smanjuje replikaciju virusa 100,000 XNUMX puta kod miševa koji su projektirani da imaju ljudsko plućno tkivo⁶. U slučaju tvorova, molnupiravir ne samo da je smanjio simptome, već je doveo i do nulte transmisije virusa unutar 24 sata⁶. Molnupiravir se dobro podnosio bez značajnih nuspojava u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji First-in-Human osmišljenoj za procjenu sigurnosti, podnošljivosti i farmakokinetike lijeka, nakon oralne primjene zdravim dobrovoljcima u ukupnom od 130 subjekata^7,8. U kliničkim ispitivanjima faze 2/3, pokazalo se da je Lagevrio učinkovit u smanjenju rizika od hospitalizacije ili smrti za rizične nehospitalizirane odrasle osobe s blagim do umjerenim COVID-19 za 50%⁹. Lagevrio je stoga prvi odobreni antivirusni lijek na svijetu koji se može uzimati oralno, a ne intravenozno. Ovo je važno jer se može primijeniti u izvanbolničkom okruženju, prije nego što COVID-19 napreduje u tešku fazu. Treba ga uzeti što je prije moguće nakon pozitivnog testa na COVID-19 i unutar pet dana od pojave simptoma. Međutim, ne može se smatrati zamjenom za cijepljenje, stoga se cijepljenje treba nastaviti. 

Paxlovid (PF-07321332) s druge strane, djeluje putem inhibicije virusne proteaze SARS-CoV-2-3CL proteaze, enzima koji koronavirus treba replicirati. Koristi se samostalno ili u kombinaciji s niskom dozom ritonavira.  

Ritonavir je inhibitor HIV proteaze, obično se primjenjuje s drugim inhibitorima proteaze kao dio visoko aktivne antiretrovirusne terapije za HIV, budući da inhibira jetreni metabolizam partnerskog lijeka.  

Na temelju privremene analize faze 2/3 EPIC-HR (Evaluacija inhibicije proteaze za COVID-19 u visokorizičnih pacijenata)¹⁰ randomizirana, dvostruko slijepa studija nehospitaliziranih odraslih pacijenata s COVID-19, koji su pod visokim rizikom od napredovanja do teške bolesti, Paxlovid je pokazao 89% smanjenje rizika od hospitalizacije ili smrti povezane s COVID-19 u usporedbi s placebom kod pacijenata liječiti unutar tri dana od pojave simptoma. Nuspojave povezane s Paxlovidom bile su usporedive s onima kod placeba i vrlo su blage po intenzitetu. 

Još jedna prednost Paxlovida je da je pokazao snažno antivirusno in vitro djelovanje protiv cirkulirajućih varijanti zabrinutosti (VOC), kao i drugih poznatih koronavirusa. Paxlovid stoga ima potencijal da se koristi kao terapeutik za više vrsta infekcija koronavirusom.  

Neće proći dugo prije nego što vidimo odobrenje Paxlovida kao i terapeutskog sredstva u borbi protiv COVID-19. 

Dok je Molnupiravir analog nukleozida koji ometa replikaciju virusne RNK, Paxlovid je inhibitor 3CL proteaze, enzima potrebnog za replikaciju koronavirusa. 

Glavna pitanja koja se postavljaju za oba ova oralna antivirusna lijeka vrtjet će se oko njihove učinkovitosti, sigurnosti, hoće li djelovati protiv postojećih i nadolazećih varijanti, razvoja otpornosti na te lijekove i njihove dostupnosti u siromašnijim zemljama.¹¹. Iako se i Molnupiravir i Paxlovid dobro snalaze u odgovorima na prva tri pitanja, bit će važno analizirati ljude koji ne reagiraju ni na jedan od lijekova kako bi se isključila otpornost na viruse, kao i nadzirati osobe koje imaju slab imunološki sustav i koje im se ovi lijekovi lijekovi za liječenje COVID-19. Osim otpornosti na viruse, dostupnost ovih lijekova zemljama Trećeg svijeta predstavljat će veliku prijetnju za smanjenje pandemije jer te zemlje možda neće moći priuštiti isto, npr. liječenje Molnupiravirom košta 700 USD po pacijentu, dok liječenje Paxlovidom ostaje biti viđen, ali može biti u istom parku. Još jedan izazov mogao bi biti taj da bi bogatije i bogatije zemlje mogle početi gomilati doze za vlastitu populaciju, otežavajući pristup svima. Čak i ako netko učini lijek (molnupiravir) dostupnim siromašnijim zemljama, one možda neće imati dijagnostički kapacitet za liječenje pacijenata s molnupiravirom u ranoj fazi njihove bolesti, kada bi liječenje moglo biti najučinkovitije¹². 

Unatoč tome, čini se da ova dva nova antivirusna lijeka imaju ogroman potencijal u liječenju COVID-19 i mogu pomoći da se ubrza kraj pandemije, ostavljajući COVID-19 kao endemsku bolest s manjim učincima. 

***

Reference:  

1. SZO Europa 2021. Izjava – Ažuriranje o COVID-19: Europa i središnja Azija ponovno u epicentru pandemije. Objavljeno 4. studenog 2021. Dostupno na internetu ovdje  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE i sur. Liječenje umjerenog do teškog respiratornog COVID-19: analiza troškova i korisnosti. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antivirusno liječenje COVID-19: ažuriranje. Turk J Med Sci. 2021. kolovoza 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mehanizam mutageneze SARS-CoV-2 izazvane molnupiravirom. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Objavljeno: 11. kolovoza 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: kodiranje za katastrofu. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Objavljeno: 13. rujna 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: oralna pilula koja mijenja igru ​​za liječenje COVID-19. Znanstveni europski. Objavljeno 5. svibnja 2021. Dostupno na adresi http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Ljudska sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika Molnupiravira, novog oralnog antivirusnog sredstva širokog spektra djelovanja protiv SARS-CoV-2. Antimikrobna sredstva i kemoterapija. Objavljeno online 19. travnja 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, prva studija na ljudima osmišljena za procjenu sigurnosti, podnošljivosti i farmakokinetike EIDD-2801 nakon oralne primjene zdravim dobrovoljcima. Sponzor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04392219. Dostupno online na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Pristupljeno 20. travnja 2021. 

9. UK Govt 2021. Priopćenje za javnost – Prvi oralni antivirusni lijek za COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), odobren od strane MHRA. Objavljeno 4. studenog 2021. Dostupno na adresi https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Vijesti – Pfizerov novi kandidat za oralno antivirusno liječenje COVID-19 smanjio je rizik od hospitalizacije ili smrti za 89% u privremenoj analizi faze 2/3 studije EPIC-HR. Objavljeno 05. studenog 2021. Dostupno na internetu ovdje 

11. Ledford H., 2021. Antivirusne pilule za COVID: što znanstvenici još žele znati. Objašnjenje vijesti iz prirode. Objavljeno 10. studenog 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Kako je antivirusna pilula molnupiravir napredovala u lovu na lijekove COVID. Vijesti iz prirode. Objavljeno 08. listopada 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***