Molnupiravir: oralna pilula koja mijenja igru ​​za liječenje COVID-19

molnupiravir, nukleozidni analog citidina, lijeka koji je pokazao izvrsnu oralnu bioraspoloživost i obećavajuće rezultate u ispitivanjima faze 1 i faze 2, mogao bi se pokazati kao čarobni metak koji djeluje kao antivirusno sredstvo protiv SARS-CoV2 kod ljudi. Glavne prednosti molnupiravira u odnosu na postojeće injekcijske antivirusne lijekove su da se može uzimati oralno i pokazalo se da eliminira SARS-CoV2 virus u 24 sata u pretkliničkim studijama na tvorovima.

Pokazalo se da je pandemija COVID-19 varljiva i nepredvidiva diljem svijeta. Dok zemlje kao što je Ujedinjeno Kraljevstvo polako ponovno otvaraju i popuštaju izolaciju zbog znatno smanjene incidencije, susjedna Francuska suočava se s trećim valom, a zemlje poput Indije trenutno se suočavaju s najgorom fazom pandemije unatoč svim pripremama i izgradnji kapaciteta u prošlosti jedna godina. Iako je isprobano nekoliko terapijskih intervencija protiv COVID-19, kao što je uporaba deksametazona i uporaba antivirusnih lijekova kao što su favipravir i remdesivir za borbu protiv bolesti, još uvijek se traga za učinkovitim liječenjem s 239 antivirusnih spojeva u razvoju. ciljajući različite faze životnog ciklusa virusa¹. Osim toga, testiraju se i drugi načini za sprječavanje ulaska virusa u stanice ometanjem njegovog vezanja za stanicu domaćina. To se postiže razvojem proteina koji se vežu na proteine ​​virusnih šiljaka čime se sprječava njihova interakcija s ACE 2 receptora na stanice domaćina ili razvoj ACE 2 receptor mamac koja se vežu na šiljka proteina virusa i inhibiraju ulaska u domaćinu.  

Nekoliko drugih lijekova dizajnirano je za ciljanje virusnih proteina koji nastaju nakon što virus uđe u stanicu domaćina, preuzme staničnu mašineriju i počne stvarati vlastite proteine ​​kako bi ih dalje koristio za replikaciju genoma i na kraju za stvaranje više virusnih čestica. Od nekoliko proteina, ključna meta proteina je RNA-ovisna RNA polimerie (RdRp) koji kopira RNA. Znanstvenici su upotrijebili nekoliko analoga nukleozida i nukleotida kako bi prevarili RdRp da ih ugradi u virusnu RNA koja na kraju blokira RdRp i zaustavi replikaciju virusa. Korišteno je nekoliko takvih analoga kao što su favipiravir i triazavirin, oba izvorno dizajnirana za borbu protiv virusa gripe; ribavirin, koji se koristi za respiratorni sincicijski virus i hepatitis C; galidesivir, za blokiranje replikacije virusa ebole, zika i žute groznice; i remdesivir, izvorno korišten protiv virusa ebole. 

Iako cijepljenje daje određenu nadu u vidu smanjenja težine bolesti nakon zaraze, ono još uvijek ne sprječava širenje infekcije. Ljudi se i dalje mogu zaraziti čak i nakon učinkovite imunizacije, što je dovoljno dobar razlog za ubrzanu potragu za antivirusnim agensima¹, kako širokog spektra, tako i specifičnih (baš onako kako imamo arsenal antibiotika protiv bakterija). Nedavno je spomenut lijek pod nazivom Molnupiravir, nukleozidni analog citidina, koji se može uzimati oralno i pokazalo se da se bori protiv infekcije koronavirusom. Denison i njegovi kolege izvijestili su da molnupiravir smanjuje replikaciju višestrukih koronavirusa, uključujući SARS-CoV-2, kod miševa². Pokazalo se da smanjuje replikaciju virusa 100,000 XNUMX puta kod miševa koji su konstruirani da imaju ljudsko plućno tkivo³. U slučaju tvorova, molnupiravir ne samo da je smanjio simptome, već je doveo i do nulte transmisije virusa unutar 24 sata⁴. Autori ove studije tvrde da je to prva demonstracija oralno dostupnog lijeka koji brzo blokira prijenos SARS-CoV-2. Posebno je važno da je liječenje molnupiravirom spriječilo prijenos virusa na neliječene izravne kontakte unatoč produljenoj neposrednoj blizini izvora i kontaktnih životinja. Ovaj potpuni blok može pomoći u sprječavanju uspješnog širenja SARS-CoV-2 virus. U drugom pretkliničkim studijama u hrčaka, molnupiravir, u kombinaciji s favipiravir pokazao kombinirani potenciju na smanjenje viremije nego liječenja molnupiravir i favipiravir sama⁵.  

Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija First-in-Human osmišljena za procjenu sigurnosti, podnošljivosti i farmakokinetike molnupiravira nakon oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca u ukupno 130 ispitanika pokazuje da se molnupiravir dobro podnosi bez značajnih štetni događaji^6,7. Na temelju ovih nalaza, studija faze 2 provedena je na 202 nehospitalizirana pacijenta i pokazala je brži pad infektivnog virusa među osobama s ranim Covid-19 liječeni molnupiravirom. Ovi rezultati su obećavajući i ako su potkrijepljeni dodatnim studijama faze 2/3⁸ koje su u tijeku, a studije faze 3 koje su odobrene mogle bi imati važne implikacije u liječenju i sprječavanju prijenosa virusa SARS-CoV-2, koji se nastavlja širiti i razvijati u većini zemalja diljem svijeta. Ako molnupiravir pokaže obećavajuće rezultate u gore spomenutim ispitivanjima, jamčilo bi se velikim razmjerima i učinkovitim proizvodnim metodama za proizvodnju u velikim količinama. Nedavne studije Jamisona i njegovih kolega opisali su enzimski proces u dva koraka bez kromatografije za proizvodnju molnupiravira iz citidina, prvi korak uključuje enzimsku acilaciju nakon čega slijedi transaminacija kako bi se dobio konačni proizvod lijeka⁹. Ovo će biti osobito korisno dok se povećava povećanje količine lijeka za komercijalnu upotrebu za razvoj isplativog procesa kako bi se omogućila dostupnost lijekova po pristupačnoj cijeni za pogođene zemlje, posebno zemlje u razvoju i nerazvijene zemlje. 

***

Reference  

1. Služba R., 2021. Poziv na oružje. Znanost.  12. ožujka 2021.: sv. 371, broj 6534, str. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL i sur. Oralno bioraspoloživi antivirusni lijek širokog spektra inhibira SARS-CoV-2 u kulturama epitelnih stanica ljudskih dišnih putova i višestruke koronaviruse kod miševa. Znanost prijevod Lijek. 29 travanj 2020.: sv. 12, broj 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE sur. EIDD-2 učinkovito liječi i sprječava infekciju SARS-CoV-2801. Priroda 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapijski primijenjeni analog ribonukleozida MK-4482/EIDD-2801 blokira prijenos SARS-CoV-2 kod tvorova. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Kombinirano liječenje Molnupiravirom i Favipiravirom rezultira značajnom potenciranjem učinkovitosti u modelu infekcije hrčka SARS-CoV2 kroz povećanu učestalost mutacija u virusnom genomu. Prettisak. BioRxiv. Objavljeno 01. ožujka 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Slikar W., Holman W., dr. 2021. Ljudska sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika Molnupiravira, novog oralnog antivirusnog lijeka širokog spektra djelovanja protiv SARS-CoV-2. Antimikrobna sredstva i kemoterapija. Objavljeno online 19. travnja 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, prva studija na ljudima osmišljena za procjenu sigurnosti, podnošljivosti i farmakokinetike EIDD-2801 nakon oralne primjene zdravim dobrovoljcima. Sponzor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04392219. Dostupno online na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Pristupljeno 20. travnja 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Faza 2/3, randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa klinička studija za procjenu učinkovitosti, sigurnosti i farmakokinetike MK-4482 u nehospitaliziranih odraslih osoba s COVID-19. Sponzor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04575597. Dostupno online na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 , Pristupljeno 05 svibnja 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., dr. 2021. Napredak prema velikoj sintezi molnupiravira (MK-4482, EIDD-2801) iz citidina. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Datum objave: 8. travnja 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***