Ljudi ne bi postojao bez virusi jer virusni protein ima ključnu ulogu u razvoju ljudski embrij. Međutim, ponekad predstavljaju egzistencijalnu prijetnju u obliku bolesti kao u slučaju trenutne pandemije COVID-19. Ironično, virusi čine ~8% našeg genoma, koji je stečen tijekom evolucije, što nas čini "praktično himerom".
Najzloglasnija i najstrašnija riječ 2020. bez sumnje je 'virus'. Roman koronavirusa odgovoran je za trenutnu bolest COVID-19 bez presedana i skoro pa kolaps svjetskog gospodarstva. Sve to uzrokuje sićušna čestica za koju se čak i ne smatra da je 'potpuno' živa jer je izvan domaćina u nefunkcionalnom stanju, dok se iznutra održava tek nakon zaraze domaćina. Još više iznenađuje i šokira činjenica da je ljudi nose virusne "gene" od pamtivijeka i trenutno virusni geni čine ~8% ljudski genom (1). Samo da ovo stavim u perspektivu, samo ~1% ljudski genom je funkcionalno aktivan odgovoran za stvaranje proteina koji određuju tko smo.
Priča o odnosu između ljudi i virusi počelo je prije 20-100 milijuna godina kada su se naši preci zarazili virusi. Svaka obitelj endogenih retrovirusa izvedena je iz jedne infekcije zametnih stanica egzogenim retrovirusom koji se nakon integracije u našeg pretka proširio i evoluirao (2). Razmnožavanje praćeno horizontalnim prijenosom od roditelja do potomaka i danas imamo ove virusne genome ugrađene u našu DNK kao ljudski endogeni retrovirusi (HERV). Ovo je stalan proces i možda se čak događa upravo u ovom trenutku. Tijekom evolucije, ti HERV-ovi su stekli mutacije, stabilizirali se u ljudski genoma i izgubili sposobnost izazivanja bolesti. Endogeni retrovirusi nisu prisutni samo u ljudi ali su sveprisutni u svim živim organizmima. Svi ovi endogeni retrovirusi grupirani u tri klase (klasa I, II i III) koji se pojavljuju u različitim životinjskim vrstama pokazuju filogenetski odnos temeljen na sličnosti sekvenci (3) kao što je prikazano na slici ispod. HERVs pripadaju skupini I klase.
Od raznih ugrađenih retrovirusa prisutnih u ljudski genoma, klasični primjer koji ovdje vrijedi spomenuti, je onaj retrovirusnog proteina koji je visoko fuzogeni protein ovojnice nazvan sincitin, (5) čija je izvorna funkcija u virus bio je stopiti se sa stanicama domaćina kako bi uzrokovao infekciju. Ovaj protein je sada prilagođen u ljudi za formiranje placente (fuzije stanica za stvaranje stanica s više jezgara) koja ne samo da daje hranu fetusu od majke tijekom trudnoće, već također štiti fetus od majčinog imunološkog sustava zbog imunosupresivne prirode proteina sincitina. Ovaj HERV se pokazao korisnim za ljudski rase definirajući samo njezino postojanje.
HERV-ovi su također uključeni u pružanje urođenog imuniteta domaćinu sprječavanjem daljnje infekcije srodnim virusi ili smanjenje ozbiljnosti bolesti nakon ponovne infekcije sličnim tipom virusi. Pregled Katzourakisa i Aswada (2016) iz 6. opisuje taj endogeni virusi mogu djelovati kao regulatorni elementi za gene koji kontroliraju imunološku funkciju, što dovodi do razvoja imuniteta. Iste godine, Chuong i suradnici (7) pokazali su da određeni HERV-ovi djeluju kao regulatorni pojačivači modulirajući ekspresiju gena inducibilnih IFN (interferon) čime osiguravaju urođeni imunitet. Produkti ekspresije HERV-a također mogu djelovati kao molekularni obrasci povezani s patogenom (PAMP), pokrećući stanične receptore odgovorne za prvu liniju obrane domaćina (8-10).
Drugi zanimljiv aspekt HERV-a je da neki od njih pokazuju polimorfizme umetanja, tj. različit broj kopija prisutan je u genomu zbog insercijskih događaja. Studija na 20 ispitanika koji pripadaju različitim etničkim skupinama otkrila je uzorke polimorfizma umetanja između 0-87% kod svih ispitanika (11). To može imati implikacije u izazivanju bolesti aktivacijom određenih gena koji su inače tihi.
Također se pokazalo da su određeni HERV-ovi povezani s razvojem autoimunih poremećaja kao što je multipla skleroza (12). U normalnim fiziološkim uvjetima, ekspresija HERV-a je strogo regulirana, dok u patološkim uvjetima zbog promjena u vanjskom/unutarnjem okruženju, hormonske promjene i/ili mikrobna interakcija mogu uzrokovati disregulaciju ekspresije HERV-a, što dovodi do bolesti.
Gore navedene karakteristike HERV-a sugeriraju da ne samo njihova prisutnost u ljudski genoma je neizbježan, ali oni posjeduju sposobnost reguliranja homeostaze imunološkog sustava bilo njegovom aktivacijom ili potiskivanjem, čime uzrokuju različite učinke (od korisnih do izazivanja bolesti) kod domaćina.
Pandemiju COVID-19 također uzrokuje retrovirus SARS-nCoV-2, koji pripada obitelji influence, te je moguće da su tijekom evolucije genomi povezani s ovom obitelji virusi integrirao se u ljudski genoma i sada su prisutni kao HERV-ovi. Pretpostavlja se da bi ti HERV-ovi mogli pokazivati različite polimorfizme, kao što je gore spomenuto, među ljudima različite etničke pripadnosti. Ovi polimorfizmi mogu biti u obliku različitog broja kopija ovih HERV-ova i/ili prisutnosti ili odsutnosti mutacija (promjena u sekvenci genoma) akumuliranih tijekom određenog vremenskog razdoblja. Ova varijabilnost u integriranim HERV-ovima može ponuditi objašnjenje za različite stope smrtnosti i težinu bolesti COVID-19 u različitim zemljama pogođenim pandemijom.
***
Reference:
1. Griffiths DJ 2001. Endogeni retrovirusi u ljudski sekvenca genoma. Genome Biol. (2001.); 2(6) Recenzije 1017. DOI: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD; Stoye, JP (1997). “Retrotranspozoni, endogeni retrovirusi i evolucija retroelemenata”. In Coffin, JM; Hughes, SH; Varmus, HE (ur.). Retrovirusi. Cold Spring Harbor Laboratory Press. PMID 21433351.
3. Vargiu L, et al. Klasifikacija i karakterizacija ljudski endogeni retrovirusi; česti su mozaični oblici. Retrovirologija (2016.); 13: 7. DOI: 10.1186 / s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg: Jern P, Sperber GO, Blomberg J (izvedeni rad: Fgrammen (razgovor)), 2010. Dostupno na internetu na https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg Pristupljeno 07. svibnja 2020
5. Blond, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, O; Oriol, G; Chapel-Fernandes, S; Mandrandes, S; Mallet, F; Cosset, FL (7. travnja 2000.). “Glikoprotein ovojnice ljudski endogenog retrovirus HERV-W se eksprimira u ljudskoj placenti i spaja stanice koje eksprimiraju receptor retrovirusa sisavaca tipa D”. J. Virol. 74 (7): 3321–9. DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A, i Aswad A. Evolucija: Endogena Virusi Pružite prečace u antivirusnom imunitetu. Current Biology (2016). 26: R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC, i Feschotte C. Regulatorna evolucija urođene imunosti kroz koopciju endogenih retrovirusa. Znanost (2016) Vol. 351, broj 6277, str. 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. Dvosjekli mač (re)ekspresije gena hipometilirajućim agensima: od virusne mimikrije do eksploatacije kao primarnih sredstava za ciljanu modulaciju imunološke kontrolne točke. Cell Commun Signal (2017) 15:13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Magiorkinis G. Aktivacija urođenog imunološkog odgovora endogenim retrovirusi. J Gen Virol. (2015) 96:1207-1218. DOI: https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Chan TA, Baylin SB, Correspondence S. Inhibiranje metilacije DNA uzrokuje interferonski odgovor kod raka putem dsRNA uključujući endogene retroviruse. Cell (2015) 162:974–986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M i Nermin G. Ljudski endogeni retrovirus-H insercijski pregled. Molecular Medicine Reports (2013). DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V, i Cynis H. Humani endogeni retrovirusi i njihova pretpostavljena uloga u razvoju autoimunih poremećaja kao što je multipla skleroza. Prednji Microbiol. (2018.); 9: 265. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
***
