Korištenje električnih romobila ističe Ljudski Genoma Projekt je otkrio da ~1-2% našeg Genom čini funkcionalne proteine dok uloga preostalih 98-99% ostaje zagonetna. Istraživači su pokušali razotkriti misterije oko istog, a ovaj članak baca svjetlo na naše razumijevanje njegove uloge i implikacija za ljudski zdravlje i bolesti.
Od vremena kada je Ljudski Genoma Projekt (HGP) je završen u travnju 2003. godine1, smatralo se da poznavanjem cijelog niza ljudski genom koji se sastoji od 3 milijarde parova baza ili 'para slova', Genom bit će otvorena knjiga pomoću koje bi istraživači mogli točno odrediti kako složen organizam kao ljudski kao djela koja će na kraju dovesti do pronalaženja naših predispozicija za razne vrste bolesti, poboljšati naše razumijevanje zašto se bolesti javljaju i pronalaženje lijeka za njih. Međutim, situacija je postala vrlo zbunjujuća kada su znanstvenici uspjeli dešifrirati samo dio toga (samo ~1-2%) koji čini funkcionalne proteine koji odlučuju o našem fenotipskom postojanju. Uloga 1-2% DNK u stvaranju funkcionalnih proteina slijedi središnju dogmu molekularne biologije koja kaže da se DNK prvo kopira kako bi se napravila RNK, posebno mRNA, procesom koji se naziva transkripcija nakon čega slijedi proizvodnja proteina putem mRNA translacijom. Jezikom molekularnog biologa, ovo je 1-2% od ljudski Genom kodovi za funkcionalne proteine. Preostalih 98-99% naziva se 'junk DNA' ili 'mračna' stvar' koji ne proizvodi nijedan od gore spomenutih funkcionalnih proteina i nosi se kao 'prtljaga' svaki put kada a ljudski biće se rađa. Kako bismo razumjeli ulogu preostalih 98-99% od Genom, projekt ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements).2 pokrenut je u rujnu 2003. od strane Nationala Ljudski Genoma Istraživački institut (NHGRI).
Nalazi projekta ENCODE otkrili su da većina mračnih stvar'' sastoji se od nekodirajućih sekvenci DNA koje funkcioniraju kao bitni regulatorni elementi uključivanjem i isključivanjem gena u različitim vrstama stanica iu različitim vremenskim točkama. Prostorno i vremensko djelovanje ovih regulatornih sekvenci još uvijek nije potpuno jasno, jer su neki od njih (regulacijski elementi) smješteni vrlo daleko od gena na koji djeluju, dok u drugim slučajevima mogu biti blizu jedan drugome.
Sastav nekih od regija ljudski Genom bio poznat i prije lansiranja Ljudski Genoma Projekt u tih ~8% od ljudski Genom potječe od virusnih genomi ugrađeni u našu DNK kao ljudski endogeni retrovirusi (HERV)3. Ovi HERV-ovi sudjeluju u stvaranju urođenog imuniteta na ljudi djelujući kao regulatorni elementi za gene koji kontroliraju imunološku funkciju. Funkcionalni značaj ovih 8% potvrđen je nalazima projekta ENCODE koji su sugerirali da je većina 'tamnih' stvar funkcioniraju kao regulatorni elementi.
Uz nalaze projekta ENCODE, dostupna je ogromna količina istraživačkih podataka iz posljednja dva desetljeća koji sugeriraju vjerojatnu regulatornu i razvojnu ulogu 'mračnog stvar'. Korištenje Genoma- široke studije povezanosti (GWAS), utvrđeno je da je većina nekodirajućih regija DNA povezana s uobičajenim bolestima i osobinama4 i varijacije u tim regijama djeluju tako da reguliraju nastanak i težinu velikog broja složenih bolesti kao što su rak, bolesti srca, poremećaji mozga, pretilost, između mnogih drugih5,6. GWAS studije su također otkrile da se većina ovih nekodirajućih DNK sekvenci u genomu transkribira (pretvara se u RNK iz DNA, ali ne i prevodi) u nekodirajuće RNA i poremećaj njihove regulacije dovodi do različitih učinaka koji uzrokuju bolesti.7. To ukazuje na sposobnost nekodirajuće RNA da igraju regulatornu ulogu u razvoju bolesti8.
Nadalje, dio tamne tvari ostaje kao nekodirajuća DNK i funkcionira na regulatorni način kao pojačivači. Kao što riječ sugerira, ovi pojačivači djeluju tako što pojačavaju (povećavaju) ekspresiju određenih proteina u stanici. To je pokazano u nedavnoj studiji u kojoj pojačivači učinci nekodirajuće regije DNK čine pacijente osjetljivima na složene autoimune i alergijske bolesti kao što je upalna bolest crijeva9,10, što dovodi do identifikacije novog potencijalnog terapeutskog cilja za liječenje upalnih bolesti. Pojačivači u 'tamnoj tvari' također su uključeni u razvoj mozga gdje su studije na miševima pokazale da brisanje ovih regija dovodi do abnormalnosti u razvoju mozga.11,12. Ove studije bi nam mogle pomoći da bolje razumijemo složene neurološke bolesti kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest. Također se pokazalo da 'tamna tvar' igra ulogu u razvoju raka krvi13 kao što je kronična mijelocitna leukemija (CML) i kronična limfocitna leukemija (CLL).
Stoga 'tamna tvar' predstavlja važan dio ljudski Genom nego što je prethodno ostvareno i ima izravne utjecaje ljudski zdravlje igrajući regulatornu ulogu u razvoju i nastanku ljudski bolesti kao što je gore opisano.
Znači li to da se cijela 'tamna tvar' ili prepisuje u nekodirajuće RNA ili igra ulogu pojačivača kao nekodirajuća DNA djelujući kao regulatorni elementi povezani sa predispozicijom, početkom i varijacijama u raznim bolestima koje uzrokuju ljudi? Studije koje su do sada provedene pokazuju snažnu prevagu za istim, a dodatna istraživanja u nadolazećim godinama pomoći će nam da točno ocrtamo funkciju cjelokupne 'tamne tvari', što će dovesti do identifikacije novih ciljeva u nadi da ćemo pronaći lijek za iscrpljujuće bolesti koje pogađaju ljudsku rasu.
***
Reference:
1. “Završetak projekta ljudskog genoma: često postavljana pitanja”. Nacionalni ljudski Genoma Istraživački institut (NHGRI). Dostupno online na https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Pristupljeno 17. svibnja 2020.
2. Smith D., 2017. Tajanstvenih 98%: Znanstvenici žele osvijetliti 'tamni genom'. Dostupno online na https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Pristupljeno 17. svibnja 2020.
3. Soni R., 2020. Ljudi i virusi: kratka povijest njihovog složenog odnosa i implikacija na COVID-19. Scientific European Objavljeno 08. svibnja 2020. Dostupno online na https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Pristupljeno 18. svibnja 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Sustavna lokalizacija uobičajenih varijacija u regulatornoj DNK povezanih s bolestima. Znanost. 2012. 7. rujna; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Katalog objavljenih studija asocijacija na cijelom genomu. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potencijalne etiološke i funkcionalne implikacije lokusa asocijacije na cijelom genomu za ljudske bolesti i osobine. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y i Kapranov P. RNA tamne tvari osvjetljava zagonetku studija asocijacija na genomu. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Razotkrivanje uloge genomske “tamne tvari” u ljudskim bolestima. J Clin Invest. 2012.;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Institut Babraham 2020. Otkrivanje kako regije 'tamne tvari' genoma utječu na upalne bolesti. Objavljeno 13. svibnja 2020. Dostupno na adresi https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Pristupljeno 14. svibnja 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Distalni pojačivač na rizičnom lokusu 11q13.5 potiče supresiju kolitisa Treg stanicama. Priroda (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE i sur. 2018. Za normalan razvoj potrebni su ultra konzervirani pojačivači. Cell 172, broj 3, P491-499.E15, 25. siječnja 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNK 'tamne tvari' utječe na razvoj mozga DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Tamna materija bitna: Diskriminacija suptilnih karcinoma krvi pomoću najtamnije DNK DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
