Otkriće novog ljudskog proteina koji funkcionira kao RNA ligaza: prvo izvješće o takvom proteinu kod viših eukariota 

RNA ligaze igraju važnu ulogu u popravku RNA, čime se održava integritet RNA. Svaki kvar u popravku RNK ljudi čini se da je povezan s bolestima poput neurodegeneracije i raka. Otkriće romana ljudski protein (C12orf29 na kromosomu 12) kao RNA ligaza, stoga, ima važnost u razvoju novih tretmana za takve bolesti. Istraživači su predložili da se ovo nazove protein kao RNA ligaza Homo sapiensa (HsRnl).  

Ligaza je enzim koji katalizira spajanje ili ligaciju dviju molekula nukleinske kiseline tipično putem hidrolize. Na primjer, DNA ligaza olakšava spajanje DNA niti katalizirajući stvaranje fosfodiesterske veze, čime igraju ključnu ulogu u održavanju integriteta genoma tijekom procesa replikacije, rekombinacije i popravka DNA tijekom cijelog životnog vijeka organizma. Slično tome, RNK ligaza katalizira stvaranje fosfodiesterskih veza između 3'-OH i 5'-P skupina RNK molekule. Stoga igra ključnu ulogu u RNK popravak i održavanje stanične kondicije.  

Korištenje električnih romobila ističe otkriće C12orf29 dogodilo se tijekom identificiranja AMPiliranog (adenozin monofosforilirani) proteini pristupom kemijske proteomike¹. AMPilacija uključuje kovalentno vezanje AMP na protein bočne lance preko fosfodiesterskih veza u kojima ATP djeluje kao ko-supstrat. The protein je veličine 37 kDa i sastoji se od 325 aminokiselina. Iznenađujuće, visoko je očuvan u višim eukariota ali izostaje u nižim eukariota kao što je kvasac. Funkcionalna analiza je pokazala da ima 5'-3' RNK aktivnost ligaze. Mutacijska analiza otkrila je da su promjene u određenim ostacima koji se odnose na mutacije D59N, R77L, E123D i K263N pronađene u pacijenata koji boluju od karcinoma skvamoznih stanica jednjaka, glioblastoma, kronične limfocitne leukemije i seroznog cistadenokarcinoma jajnika. Sve gore navedene 3 mutacije osim E123D dovode do oštećenja RNK podvezivanja. 

Nokautirajte C12orf29 u HEK293 (ljudski embrionalnih stanica bubrega dovodi do ranjivosti stanica prema reaktivnim vrstama kisika što sugerira da je ovo protein igra važnu ulogu u popravljanju oštećenih RNK uzrokovano stvaranjem reaktivnih spojeva kisika¹. Identifikacija ovog romana protein, pod nazivom HsRnl (Homo sapiens RNK ligaza), ima nekoliko implikacija u razvoju novih terapeutika kao oštećenje RNK popraviti u ljudi povezuje se s nastankom nekoliko bolesti kao što su neurodegeneracija i otkazatir^{2, 3}. 

*** 

Reference: 

1. Yuan Y., et al 2022. A ljudski RNK ligaza koja djeluje putem auto- i RNK-AMPilacija. bioRxiv pretisak. Objavljeno 19. kolovoza 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM & Aravind L. Oštećenje RNK u biološkim sukobima i raznolikost odgovora RNK sustavi popravka. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Kako se stanice nose s RNK šteta i njezine posljedice? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

***