Ekspresija LZTFL1 uzrokuje visoke razine TMPRSS2, inhibirajući EMT (epitelni mezenhimalni prijelaz), razvojni odgovor uključen u zacjeljivanje rana i oporavak od bolest. Na sličan način kao TMPRSS2, LZTFL1 predstavlja potencijal droga cilj koji se može koristiti za razvoj novih lijekova protiv Covid-19.
Covid-19 bolest izazvao je pustoš među milijunima ljudi diljem svijeta što je dovelo do milijuna smrti na globalnoj razini i dovelo gospodarstva većine zemalja do potpunog zaustavljanja. Istraživačke studije u posljednje 2 godine dovele su do značajnog napretka u razumijevanju bolesti što je dovelo do identifikacije ciljanih lijekova za razvoj lijeka za Covid-19 i razvoj učinkovitih cjepiva za sprječavanje daljnjeg širenja bolesti. Međutim, još uvijek smo daleko od potpunog razumijevanja bolesti uzrokovane SARS-CoV-2 i daljnje studije su imperativ iu tijeku kako bismo bolje shvatili naše znanje o COVID-19.
U istraživačkom radu objavljenom jučer u časopisu Nature Genetics, istraživači su identificirali gen LZTFL1 (transkripcijski faktor leucinskog zatvarača poput 1) koji bi mogao biti upleten u izazivanje teških Covid-19 bolest kod ljudi podrijetlom iz Južne Azije. To je omogućeno izvođenjem GWAS (studije o genomskoj povezanosti) korištenjem računalnih i mokrih laboratorijskih eksperimenata i identificirano područje ljudskog kromosoma 3p21.31 kao područje koje ima najjaču povezanost i daje osjetljivost na infekciju s COVID-191. Genetska varijacija gena prisutnih u lokusu 3p21.31 predstavlja dvostruko povećan rizik od respiratornog zatajenja od COVID-192. Osim toga, genetske varijacije u genima u ovom lokusu kromosoma nosi više od 60% pojedinaca s južnoazijskim podrijetlom (SAS), u usporedbi s 15% skupina europskog podrijetla (EUR). To bi mogao biti jedan od razloga za objašnjenje stalne visoke osjetljivosti na infekcije i veće stope smrtnosti u ovoj populaciji u zemljama kao što je UK3,4.
LZTFL1 je jedan takav gen povezan s 3p21.31 lokusom i njegova abnormalno visoka ekspresija uzrokovana interakcijom pojačivača rs1773054 s promotorom LZTFL1 ima ozbiljne implikacije u bolesti COVID-19 čineći pojedince vrlo osjetljivima i uzrokujući bolest velike težine. Povećana ekspresija LZTF1 inhibira EMT (epitelni mezenhimski prijelaz)5, razvojni put koji se aktivira virusnim odgovorom i igra važnu ulogu u urođenom imunološkom odgovoru i oporavku od infekcije. Smanjena ekspresija LZTFL1 potiče EMT6 uzrokujući proliferaciju epitelnih stanica kako bi popravila oštećena tkiva, čime se prevladala bolest. U kontekstu SARS-CoV-2 virusne infekcije, EMT također dovodi do deregulacije ACE2 receptora i TMPRSS2 (proteaze serinske membrane tipa 2) koja inhibira ulazak virusa u epitelne stanice pluća. Suprotno tome, inhibicija EMT uzrokovana povećanom razinom LZTFL1 dovodi do povećanja razine ACE2 i TMPRSS2, čime se potiče ulazak virusa i uzrokuje teška bolest COVID-19. Potrebne su daljnje studije kako bi se stekao bolji uvid u ulogu i interakciju EMT puta s LZTFL1 u kontekstu izazivanja plućne bolesti.
Nedavno smo raspravljali o važnosti TMPRSS2 kao potencijalne mete lijeka i razvoju MM3122, novog lijeka kandidata za liječenje COVID-197. Viša ekspresija LZTFL1 također uzrokuje visoke razine TMPRSS2, inhibirajući EMT8. Na sličan način kao TMPRSS2, LZTFL1 također predstavlja potencijalnu metu lijeka koja se može upotrijebiti za razvoj novih lijekova protiv COVID-19.
***
Reference:
- Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. i sur. Identifikacija LZTFL1 kao kandidata efektorskog gena na lokusu rizika od COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3
- Ellinghaus, D. i sur. Genomska studija povezanosti teškog COVID-19 s respiratornim zatajenjem. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283
- Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. i sur. Etničke razlike u smrtnosti od COVID-19 tijekom prva dva vala pandemije koronavirusa: kohortna studija na razini cijele zemlje na 29 milijuna odraslih osoba u Engleskoj. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1
- Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW i sur. Ispravak za: COVID-19 u kritičnoj njezi: epidemiologija prvog vala epidemije u Engleskoj, Walesu i Sjevernoj Irskoj. Intenzivna njega Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2
- Kalluri, R. & Weinberg, RA Osnove epitelno-mezenhimske tranzicije. J. Clin. Uložiti. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104
- Wei, Q., Chen, ZH, Wang, L. i sur. LZTFL1 potiskuje tumorigenezu pluća održavajući diferencijaciju epitelnih stanica pluća. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328
- Soni R. 2012. MM3122: vodeći kandidat za novi antivirusni lijek za COVID-19. Znanstveni europski. Objavljeno 1. studenog 2021. Dostupno na adresi http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/
- Wei, Q. i sur. Tumorsko-supresivne funkcije transkripcionog faktora leucinskog zatvarača 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826
***
