Thapsigargin (TG): potencijalno anti-kancerogeno i antivirusno sredstvo širokog spektra koje može biti učinkovito protiv SARS-CoV-2

Sredstvo biljnog porijekla, Thapsigargin (TG) se već dugo koristi u tradicionalnoj medicini. TG je obećao kao potencijalni lijek protiv raka zbog svog biološkog svojstva da inhibira sarkoplazmatski/endoplazmatski retikulum Ca2+ ATPazu (SERCA) pumpu koja je neophodna da bi stanica bila održiva. Njegov predlijek završio je prvu fazu kliničkog ispitivanja. Prema najnovijem istraživačkom izvješću, TG je pokazao antivirusno svojstvo širokog spektra protiv niza ljudskih virusa u pretkliničkim ispitivanjima. Rezultati sugeriraju da se TG može koristiti kao inhibitor protiv SARS-CoV-1, novog koronavirusa odgovornog za COVID-2.  

Thapsigargin (TG), agens biljnog porijekla iz obične korove Thapsia garganica (Apiaceae) koja je porijeklom iz Mediterana. Biljka je vrlo otrovna za goveda i ovce i stoga se naziva "smrtonosna mrkva". Smole dobivene iz ove biljke stoljećima se koriste u tradicionalnoj medicini za razne bolesti.  

Citotoksično svojstvo thapsigargina posljedica je njegove sposobnosti da inhibira pumpu Ca2+ ATPaze (SERCA) sarkoplazmatskog/endoplazmatskog retikuluma, čime stanice čine nevitalnim. To je TG učinilo potencijalnim kandidatom za borbu protiv raka ⁽¹⁾. Njegov predlijek Mipsagargin završio je prvu fazu kliničkog ispitivanja, ali rezultati još nisu objavljeni ⁽²⁾.  

Na necitotoksičnim razinama, utvrđeno je da thapsigargin ima antivirusna svojstva protiv virusa gripe A na životinjskim modelima ⁽³⁾. Daljnja istraživanja su pokazala da je TG vrlo učinkovit protiv respiratornog sincicijalnog virusa (RSV), virusa prehlade OC43, SARS-COV 2 i virus gripe A u primarnim ljudskim stanicama, što čini thapsigargin potencijalnim Široki spektar antivirusno sredstvo za liječenje virusnih bolesti kod ljudi ⁽⁴⁾. Ovaj razvoj nudi novi strateški alat za suočavanje s COVID-19 uzrokovanim virusom SARS-CoV-2 i vrlo je značajan s obzirom na tešku situaciju koju predstavlja pandemija ^(4,5). Međutim, mora proći obvezna klinička ispitivanja kako bi zadovoljio potrebne standarde sigurnosti i učinkovitosti, prije nego što se razmotri za njegovu upotrebu u liječenju pacijenata zaraženih COVID-19.   

Ranije je BX795 pokazao potencijal kao antivirusno sredstvo širokog spektra za upotrebu kod ljudi ⁽⁶⁾. BX795 djeluje tako što inhibira fosforilaciju protein kinaze B (AKT) i naknadnu hiperfosforilaciju 4EBP1. Pokazao je antivirusno svojstvo protiv herpes simplex virusa (HSV), a također se pokazalo da potiskuje upalne odgovore ⁽⁷⁾. Međutim, čini se da nije u tijeku nikakvo kliničko ispitivanje za ovaj agens koji bi to mogao unaprijediti. Nedavno, još jedan agent. diABZI (agonist STING-a) pokazao je antivirusno svojstvo protiv infekcije koronavirusom ⁽⁸⁾.  

Ove molekule pokazuju obećavajuću nadu kao široka antivirusna sredstva u liječenju Covid-19. Međutim, svaki od njih mora proći potrebna klinička ispitivanja kako bi se dokazala njihova sigurnost i djelotvornost prije nego što se odobri za uporabu na ljudima kao lijek. 

***

Reference:  

1. Jaskulska A., Janecka AE., i Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin - od tradicionalne medicine do lijeka protiv raka. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22 (1), 4; Objavljeno: 22. prosinca 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. Studija 1. faze povećanja doze G-202 (Mipsagargin) u pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima. ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01056029. Dostupno na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Pristupljeno 03. veljače 2021.  

3. Goulding LV., Yang J., et al 2020. Thapsigargin na necitotoksičnim razinama izaziva snažan antivirusni odgovor domaćina koji blokira replikaciju virusa gripe A. Virusi 2020, 12(10), 1093; Objavljeno: 27. rujna 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Thapsigargin je inhibitor širokog spektra glavnih humanih respiratornih virusa: koronavirusa, respiratornog sincicijalnog virusa i virusa gripe A. Virusi 2021, 13(2), 234. Objavljeno: 3. veljače 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. Sveučilište u Nottinghamu 2021. Vijesti – Znanstvenici otkrivaju potencijalni antivirusni tretman za Covid-19. Objavljeno 03. veljače 2021. Dostupno online na  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Jaishankar i sur. 2018. Neciljni učinak BX795 blokira infekciju oka virusom herpes simplex tipa 1. Znanost Translacijska medicina. 10 (428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW., et al 2020. Inhibitor kinaze BX795 potiskuje upalni odgovor putem više kinaza. Biohemijska farmakologija, svezak 174, travanj 2020., 113797. Objavljeno 10. siječnja 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Inhibicija infekcije koronavirusom sintetičkim STING agonistom u primarnom ljudskom sustavu dišnih putova. Antivirusna istraživanja, svezak 187, ožujak 2021., 105015. Objavljeno 12. siječnja 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

***