Cjepiva protiv malarije: Hoće li nova tehnologija DNK cjepiva utjecati na budući tečaj?

Razvoj cjepiva protiv malarije bio je jedan od najvećih izazova pred znanošću. Mosquirix^TM WHO je nedavno odobrila cjepivo protiv malarije. Iako je učinkovitost ovog cjepiva oko 37%, ipak je ovo veliki korak naprijed jer je ovo prvi put da je neko cjepivo protiv malarije zaživjelo. Među ostalim kandidatima za cjepivo protiv malarije, DNA Čini se da cjepiva koja koriste adenovirus kao ekspresijski vektor, s mogućnošću osiguravanja višestrukih antigena malarije, imaju veliki potencijal jer je primijenjena tehnologija nedavno dokazala svoju vrijednost u slučaju Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) cjepiva protiv COVID-19.  

cjepiva protiv malarija pokazali su se izazovom zbog složene životne povijesti parazita koji pokazuje različite razvojne faze u domaćinu, ekspresiju velikog broja različitih proteina u različitim stadijima, zamršenu interakciju između biologije parazita i imuniteta domaćina, zajedno s nedostatak odgovarajućih resursa i nedostatak učinkovite globalne suradnje zbog prevalencije bolesti u uglavnom zemljama trećeg svijeta. 

Međutim, učinjeno je nekoliko pokušaja da se stvori i razvije učinkovito cjepivo protiv ove strašne bolesti. Svi su oni klasificirani kao preeritrocitni cjepiva budući da uključuju protein sporozoita i ciljaju parazita prije nego što uđe u stanice jetre. Prvi koji se razvio bio je prigušen zračenjem Plasmodium falciparum sporozoitno (PfSPZ) cjepivo¹ koji bi pružio zaštitu od P. falciparum infekcija u malarija-naivni odrasli. Ovo su razvili GSK i Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) sredinom 1970-ih, ali nije ugledalo svjetlo dana jer nije dokazana značajna učinkovitost cjepiva. Nedavna ispitivanja faze 2 koja su provedena na 336 dojenčadi u dobi od 5 do 12 mjeseci kako bi se utvrdila sigurnost, podnošljivost, imunogenost i učinkovitost cjepiva PfSPZ u dojenčadi s visokim prijenosom malarija okruženje u zapadnoj Keniji (NCT02687373)², također je pokazao slične rezultate da, iako je postojao porast odgovora protutijela ovisno o dozi nakon 6 mjeseci u skupinama s najnižim i najvišim dozama, odgovori T stanica bili su neotkriveni u svim dozama. Zbog nepostojanja značajne učinkovitosti cjepiva, odlučeno je da se ovo cjepivo ne provodi u ovoj dobnoj skupini. 

Još jedno cjepivo koje su razvili GSK i WRAIR 1984. je RTS,S cjepivo, nazvano Mosquirix^TM koje cilja na protein sporozoita i prvo je cjepivo koje je prošlo ispitivanje faze 3³ i prvi koji se procjenjuje u programima rutinske imunizacije u endemskim područjima malarije. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da je među djecom u dobi od 5-17 mjeseci koja su primila 4 doze RTS,S cjepiva, učinkovitost protiv malarije bila 36% tijekom 4 godine praćenja. RTS,S sadrži R, koji se odnosi na središnju ponavljajuću regiju, jedan visoko konzervirani tandem ponavljajući tetrapeptid NANP, T se odnosi na epitope T-limfocita Th2R i Th3R. Kombinirani RT peptid je genetski spojen na N-terminal površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg), "S" (površinska) regija. Ovaj RTS se zatim ko-ekspresira u stanicama kvasca kako bi se dobile čestice slične virusu koje prikazuju i protein sporozoita (R ponavljanje regije s T) i S na svojoj površini. Drugi dio "S" izražen je kao nekondenzirani HBsAg koji se spontano spaja s RTS komponentom, otuda i naziv RTS,S.  

Još jedno cjepivo koje je razvijeno protiv malarija je DNA-Oglasi cjepivo koje koristi ljude adenovirusa za ekspresiju proteina sporozoita i antigena (antigen apikalne membrane 1)⁴. Ispitivanja faze 2 dovršena su na 82 sudionika u nerandomiziranom otvorenom ispitivanju faze 1-2 za procjenu sigurnosti, imunogenosti i učinkovitosti ovog cjepiva u Healthy Malarija-Naivni odrasli u SAD-u. Najviši sterilni imunitet postignut protiv malarija nakon imunizacije ovim podjediničnim cjepivom temeljenim na adenovirusu bio je 27%.  

U drugoj studiji, ljudski adenovirus promijenjen je u adenovirus čimpanze, a drugi antigen, TRAP (ljepljivi protein povezan s trombospondinom) spojen je na protein sporozoita i antigen apikalne membrane kako bi se poboljšala zaštita⁵. Odgovor cjepiva u ovom cjepivu s tri antigenske podjedinice bio je 25% u usporedbi s -2% u cjepivu s dvije podjedinice u usporedbi.  

Gore navedene studije sugeriraju da korištenje DNA multi-podjedinica temeljena na adenovirusu cjepiva može pružiti bolju zaštitu (kao što je gore spomenuto) i kao što je slučaj u studiji prikazanoj s nedavnim Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 cjepivom protiv COVID-19 koje koristi genetski modificirani adenovirus kao vektor za ekspresiju spike proteina kao antigena. Ova se tehnologija može iskoristiti za ekspresiju više proteinskih ciljeva za ciljanje malaričan parazita prije nego što inficira stanice jetre. Trenutačno odobreno cjepivo SZO koristi drugačiju tehnologiju. Međutim, vrijeme će pokazati kada ćemo dobiti učinkovito cjepivo protiv malarije koje može riješiti teret bolesti u afričkim i južnoazijskim zemljama i omogućiti svijetu da nadvlada ovu smrtonosnu bolest. 

*** 

Reference:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Imunizacija čovjeka protiv malarije falciparum izazvane sporozitom. Am J Med Sci. 1973; 266 (3): 169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. sur. Sigurnost, imunogenost i učinkovitost PfSPZ cjepiva protiv malarije u dojenčadi u zapadnoj Keniji: dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01 cjepivo (Mosquirix™): pregled. ljudski cjepiva & Imunoterapeutici. Svezak 16, 2020. – Broj 3. Objavljeno na mreži: 22. listopada 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Kodiranje Prime/Adenovirus Boost cjepiva protiv malarije P. falciparum CSP i AMA1 izazivaju sterilnu zaštitu povezanu s imunitetom posredovanim stanicama. PLOS One. Objavljeno: 14. veljače 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. Tri-antigen Plasmodium falciparum DNA primarno—režim cjepiva protiv malarije s adenovirusom bolji je od režima s dva antigena i štiti od kontrolirane infekcije malarijom kod zdravih odraslih osoba koje nisu bile liječene malarijom. PLOS Jedan. Objavljeno: 8. rujna 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***