Istraživači su izgradili veliku virtualnu knjižnicu koja bi pomogla u brzom otkrivanju novih lijekova i terapeutika
Za razvoj novih lijekova i lijekova za bolesti, potencijalni način je 'provjera' velikog broja terapijskih molekula i generiranje 'voda'. Otkrivanje droge je dug i izazovan proces. Kako bi ubrzale proces otkrivanja novog lijeka, farmaceutske tvrtke općenito koriste jezgrene strukture (zvane skele) već poznatih molekula sličnih lijeku budući da je istraživanje nove molekule naporno i skupo.
Pristup otkrivanju lijekova zasnovan na strukturi
Računalno modeliranje praćeno virtualan ili silikonski spajanje kemijskih spojeva na ciljni protein obećavajući je alternativni pristup za ubrzavanje lijeka otkriće i smanjiti troškove laboratorija. Molekularno spajanje sada je sastavni dio računalno potpomognute strukture dizajn lijekova. Dostupni su mnogi softverski programi kao što su AutoDock i DOCK koji mogu samostalno obavljati pristajanje u računalnim sustavima visoke konfiguracije. 3-D makromolekularna struktura ciljnog receptora uzeta je iz eksperimentalne metode kao što je rendgenska kristalografija ili putem silikonski modeliranje homologije. ZINC je slobodno dostupna baza podataka otvorenog koda komercijalno dostupnih 230 milijuna spojeva u 3D formatu koji se može preuzeti i koji se može koristiti za molekularno spajanje i virtualni pregled. Nakon spajanja, molekule se mogu vizualno analizirati o tome koliko dobro se spajaju na protein receptora. Ova analiza uključuje njihove izračunate energije vezanja i njihove 3D konformacije. Interakcija između spoja i ciljnog proteina može pružiti informacije o farmakološkim svojstvima te molekule. Računalno modeliranje i spajanje pružaju priliku za pregled velikog broja molekula prije nego što se pređe u vlažni laboratorij, smanjujući resurse jer je potrebno postaviti samo jednokratnu računsku infrastrukturu.
Izgradnja i korištenje velike knjižnice za in silico docking
U novoj studiji objavljenoj u priroda Istraživači su analizirali virtualno spajanje knjižnice koja sadrži nevjerojatnih 170 milijuna molekula temeljeno na strukturi. Ova se biblioteka temelji na prethodnoj studiji koja je koristila metodu povezivanja temeljenu na virtualnoj strukturi za razumijevanje učinaka antipsihotika i LSD-a na njihove receptore. Ova studija je pomogla da se uspješno osmisli lijek protiv bolova koji može selektivno vezati analgetik minus nuspojave morfija.
Poznato je da postoje milijuni različitih molekula sličnih lijekovima, ali one su nedostupne zbog ograničenja s kojima se susreću u izgradnji molekularnih knjižnica. Virtualna tehnika pristajanja može pokazati lažne pozitivne rezultate zvane "mamci" koji mogu biti dobro usidreni silikonski ali ne bi mogli postići sličan rezultat u laboratorijskim ispitivanjima i mogu biti biološki neaktivni. Kako bi prevladali ovaj scenarij, istraživači su se usredotočili na molekule koje su proizašle iz dobro okarakteriziranih i razumjelih 130 kemijskih reakcija korištenjem 70,000 10.7 različitih kemijskih građevnih blokova. Knjižnica je vrlo raznolika jer predstavlja XNUMX milijuna skela koje nisu bile dio nijedne druge knjižnice. Ovi spojevi su simulirani na računalu i to je doprinijelo rastu knjižnice i ograničilo prisutnost mamaca.
Istraživači su izveli eksperimente spajanja koristeći rendgenske kristalne strukture dvaju receptora, prvo dopaminskog receptora D4 – važnog proteina koji pripada obitelji receptora spojenih s G proteinom, a koji provodi djelovanje dopamina – moždanog kemijskog glasnika. Smatra se da receptor D4 igra središnju ulogu u spoznajama i drugim funkcijama mozga koji su pogođeni tijekom mentalne bolesti. Drugo, izvršili su spajanje na enzim AmpC koji je vodeći uzrok rezistencije određenih antibiotika i teško ga je blokirati. Top 549 molekula iz spajanja D4 receptora i top 44 iz enzima AmpC ušlo je u uži izbor, sintetizirano i testirano u laboratoriju. Rezultati su pokazali da se nekoliko molekula snažno i specifično veže za D4 receptor (a ne za D2 i D3 receptore koji su usko povezani s D4). Jedna molekula, jako vezivo enzima AmpC, do sada je bila nepoznata. Rezultati pristajanja bili su indikativni za rezultate testiranja u biološkom testu.
Knjižnica korištena u trenutnoj studiji je velika i raznolika te su stoga rezultati bili robusni i jasni potvrđujući da virtualno spajanje s velikim knjižnicama može bolje predvidjeti i tako nadmašiti više studija koje koriste manje knjižnice. Spojevi korišteni u ovoj studiji besplatno su dostupni u biblioteci CINC-a koja se proširuje i očekuje se da će narasti na 1 milijardu do 2020. godine. Proces prvog otkrivanja olova, a zatim njegovog dizajniranja u lijek i dalje je izazovan, ali veća biblioteka omogućit će pristup novijim kemijskim spojevima što može dovesti do iznenađujućih nalaza. Ova studija prikazuje u silikonu računalno modeliranje i spajanje korištenjem moćnih knjižnica kao obećavajući pristup za otkrivanje novih potencijalnih terapijskih spojeva za različite bolesti.
***
{Izvorni istraživački rad možete pročitati klikom na vezu DOI koja se nalazi u nastavku na popisu citiranih izvora}
Izvor (i)
1. Lyu J i sur. 2019. Priključna stanica za ultra-veliku knjižnicu za otkrivanje novih kemotipova. Priroda.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T i Irwin JJ 2015. CINK 15 – Ligand otkriće za svakoga. J. Chem. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
