mRNA cjepivo protiv COVID-19: prekretnica u znanosti i promjena igre u medicini

Virusni proteini se primjenjuju kao antigen u obliku cjepiva, a imunološki sustav tijela stvara antitijela protiv zadanog antigena i tako pruža zaštitu od bilo kakve buduće infekcije. Zanimljivo, ovo je prvi put u ljudskoj povijesti da se sama odgovarajuća mRNA daje u obliku cjepiva koje koristi staničnu mašineriju za ekspresiju/translaciju antigena/proteina. Ovo učinkovito pretvara stanice tijela u tvornicu za proizvodnju antigena, koji zauzvrat daje aktivan imunitet stvaranjem antitijela. U kliničkim ispitivanjima na ljudima utvrđeno je da su ta mRNA cjepiva sigurna i učinkovita. A sada, COVID-19 mRNA cjepivo BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) se daje ljudima prema protokolu. Kao prvo propisno odobreno mRNA cjepivo, ovo je prekretnica u znanosti koja je započela novu eru u lijek i isporuku lijekova. Ovo bi uskoro moglo vidjeti primjenu mRNA tehnologija za liječenje raka, niz cjepiva za druge bolesti, a time i moguća promjena prakse medicine i oblikovanje farmaceutske industrije u budućnosti.  

Ako je protein potreban unutar stanice za liječenje bolesnog stanja ili da djeluje kao antigen za razvoj aktivnog imuniteta, taj protein mora biti dostavljen u stanicu sigurno u netaknutom obliku. Ovo je još uvijek težak zadatak. Može li se protein eksprimirati izravno u stanicu ubrizgavanjem odgovarajuće nukleinske kiseline (DNA ili RNA), koja zatim koristi stanični stroj za ekspresiju? 

Grupa istraživača osmislila je ideju o lijeku kodiranom nukleinskom kiselinom i prvi put 1990. pokazala da izravno ubrizgavanje mRNA u mišić miša dovela je do ekspresije kodiranog proteina u mišićnim stanicama⁽¹⁾. To je otvorilo mogućnost genskih terapija, kao i genskih cjepiva. Ovaj razvoj se smatrao razornom tehnologijom prema kojoj će se mjeriti buduće tehnologije cjepiva ⁽²⁾.

Proces razmišljanja brzo se pomaknuo s 'temeljenog na genima' na 'mRNAprijenos informacija jer je mRNA nudila nekoliko prednosti u usporedbi s DNA budući da se mRNA niti integrira u genom (dakle nema štetne genomske integracije) niti se replicira. Ima samo elemente izravno potrebne za ekspresiju proteina. Rekombinacija između jednolančanih RNA je rijetka. Štoviše, raspada se unutar nekoliko dana unutar stanica. Ove značajke čine mRNA prikladnijom kao sigurnu i prolaznu molekulu koja nosi informacije da djeluje kao vektor za razvoj cjepiva na temelju gena ⁽³⁾. S napretkom u tehnologiji koji se posebno odnosi na sintezu konstruiranih mRNA s pravim kodovima koji se mogu isporučiti u stanice za ekspresiju proteina, opseg se dodatno proširio od cjepiva na terapijske lijekove. Upotreba mRNA počela je dobivati ​​pozornost kao klasa lijekova s ​​potencijalnom primjenom u područjima imunoterapije protiv raka, cjepiva protiv zaraznih bolesti, indukcije pluripotentnih matičnih stanica temeljene na mRNA, isporuke dizajnerskih nukleaza za genomski inženjering potpomognute mRNA itd. ⁽⁴⁾.  

Nastanak cjepiva na bazi mRNA a terapeutici su se dodatno obogatili rezultatima pretkliničkih ispitivanja. Utvrđeno je da ova cjepiva izazivaju snažan imunološki odgovor protiv ciljeva zaraznih bolesti u životinjskim modelima virusa gripe, virusa Zika, virusa bjesnoće i drugih. Obećavajući rezultati također su viđeni upotrebom mRNA u kliničkim ispitivanjima raka ⁽⁵⁾. Shvativši komercijalni potencijal tehnologije, industrije su napravile velika ulaganja u istraživanje i razvoj u cjepiva i lijekove temeljena na mRNA. Na primjer, do 2018. Moderna Inc. možda je već uložila više od milijardu dolara dok je još godinama daleko od bilo kojeg proizvoda na tržištu ⁽⁶⁾. Unatoč zajedničkim naporima da se mRNA koristi kao terapijski modalitet u cjepivima za zarazne bolesti, imunoterapiji raka, liječenju genetskih bolesti i terapijama zamjene proteina, primjena tehnologije mRNA je ograničena zbog njezine nestabilnosti i sklonosti razgradnji nukleazama. Kemijska modifikacija mRNA malo je pomogla, ali unutarstanična isporuka i dalje je ostala prepreka iako se za isporuku mRNA koriste nanočestice na bazi lipida ⁽⁷⁾. 

Došao je pravi poticaj napretku tehnologije mRNA u terapiji, zahvaljujući nesretnoj situaciji koju su predstavili širom svijeta Covid-19 pandemija. Razvoj sigurnog i učinkovitog cjepiva protiv SARS-CoV-2 postao je najveći prioritet za sve. Provedeno je veliko multicentrično kliničko ispitivanje kako bi se utvrdila sigurnost i učinkovitost cjepiva mRNA protiv COVID-19 BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Ispitivanje je počelo 10. siječnja 2020. Nakon otprilike jedanaest mjeseci rigoroznog rada, podaci iz kliničke studije dokazali su da se COVID-19 može spriječiti cijepljenjem BNT162b2. To je pružilo dokaz koncepta da cjepivo temeljeno na mRNA može pružiti zaštitu od infekcija. Izazov bez presedana koji je predstavljala pandemija pomogao je dokazati da se cjepivo temeljeno na mRNA može razviti brzim tempom, ako se stavi na raspolaganje dovoljno sredstava ⁽⁸⁾. Modernino mRNA cjepivo također je prošlog mjeseca dobilo odobrenje za upotrebu u hitnim slučajevima od strane FDA.

I COVID-19 mRNA cjepiva tj. BNT162b2 tvrtke Pfizer/BioNTech i Moderna je mRNA-1273 se sada koristi za cijepljenje ljudi prema nacionalnim protokolima za primjenu cjepiva ⁽⁹⁾.

Uspjeh dvoje Covid-19 mRNA (BNT162b2 od Pfizer/BioNTech i Moderna mRNA-1273) cjepiva u kliničkim ispitivanjima i njihovo naknadno odobrenje za upotrebu je prekretnica u znanosti i medicini. To je dokazalo dosad nedokazanu medicinsku tehnologiju visokog potencijala koju znanstvena zajednica i farmaceutska industrija provodi gotovo tri desetljeća ⁽¹⁰⁾.   

Novi entuzijazam nakon ovog uspjeha mora prikupiti energiju nakon što će se pandemija i mRNA terapija dodatno pokazati kao remetilačka tehnologija koja otvara novu eru u medicini i znanosti o isporuci lijekova.   

*** 

Reference  

1. Wolff, JA i sur., 1990. Izravan prijenos gena u mišiće miša in vivo. Znanost 247, 1465–1468 (1990). DOI: https://doi.org/10.1126/science.1690918  

2. Kaslow DC. Potencijalna razorna tehnologija u razvoju cjepiva: cjepiva temeljena na genima i njihova primjena na zarazne bolesti. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004; 98:593 – 601; http://dx.doi.org/10.1016/j.trstmh.2004.03.007  

3. Schlake, T., Thess A., et al., 2012. Razvoj tehnologija mRNA-cjepiva. RNA biologija. 2012. 1. studenoga; 9(11): 1319 1330. DOI: https://doi.org/10.4161/rna.22269  

4. Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. Terapeutika temeljena na mRNA - razvoj nove klase lijekova. Nature Review Drug Discovery 13, 759–780 (2014). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278 

5. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. i sur., 2018. mRNA cjepiva — nova era u vakcinologiji. Nature Review Drug Discovery 17, 261–279 (2018). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243 

6. Cross R., 2018. Može li mRNA poremetiti industriju lijekova? Objavljeno 3. rujna 2018. Chemical & Engineering News Volume 96, Issue 35 Dostupno online na https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35 Pristupljeno 27. prosinca 2020.  

7. Wadhwa A., Aljabbari A., et al., 2020. Mogućnosti i izazovi u isporuci cjepiva na temelju mRNA. Objavljeno: 28. siječnja 2020. Farmaceutika 2020., 12(2), 102; DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020102     

8. Polack F., Thomas S., et al., 2020. Sigurnost i učinkovitost cjepiva BNT162b2 mRNA Covid-19. The New England Journal of Medicine. Objavljeno 10. prosinca 2020. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577  

9. Public Health England, 2020. Smjernice – Nacionalni protokol za cjepivo mRNA protiv COVID-19 BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Objavljeno 18. prosinca 2020. Posljednje ažurirano 22. prosinca 2020. Dostupno online na https://www.gov.uk/government/publications/national-protocol-for-covid-19-mrna-vaccine-bnt162b2-pfizerbiontech Pristupljeno 28. prosinca 2020.   

10. Servick K., 2020. Sljedeći izazov mRNA: Hoće li djelovati kao lijek? Znanost. Objavljeno 18. prosinca 2020.: sv. 370, broj 6523, str. 1388-1389. DOI: https://doi.org/10.1126/science.370.6523.1388 Dostupno online na https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388/tab-article-info  

***