Novi sojevi SARS-CoV-2 (virus odgovoran za COVID-19): Može li pristup 'neutralizirajućih antitijela' biti odgovor na brzu mutaciju?

Nekoliko novih sojeva virus pojavili su se od početka pandemije. Nove varijante prijavljene su već u veljači 2020. Trenutna varijanta zbog koje je UK zaustavljen ovog Božića navodno je 70% zaraznija. S obzirom na sojeve u nastajanju, hoće li nekoliko cjepiva koja se razvijaju diljem svijeta i dalje biti dovoljno učinkovita i protiv novih varijanti? Pristup 'neutralizirajućih protutijela' usmjeren na virus čini se da nudi opciju koja daje nadu u ovoj trenutnoj klimi neizvjesnosti. Status je da je osam neutralizirajućih antitijela protiv SARS-CoV-2 trenutno u kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanja 'koktela antitijela' čiji je cilj prevladavanje mogućnosti virus razvijanje otpornosti na jedno neutralizirajuće protutijelo gomilanjem spontanih mutacija.

Korištenje električnih romobila ističe SARS-COV 2 virus odgovoran za Covid-19 pandemije pripadaju rodu betacoronavirusa u obitelji coronaviridae virusi, Ovaj virus ima pozitivni RNA genom, što znači da jednolančana RNA djeluje kao glasnička RNA dok se izravno prevodi u virusne proteine ​​u domaćinu. Genom SARS-CoV-2 kodira četiri strukturna proteina {šiljak (S), ovojnica (E), membrana (M) i nukleokapsid (N)} i 16 nestrukturnih proteina. Dok strukturni proteini igraju ulogu u prepoznavanju receptora na stanici domaćinu, spajanju membrane i kasnijem ulasku virusa; nestrukturni proteini (NSP) igraju ključnu ulogu u replikativnim funkcijama kao što je RNA polimerizacija pomoću RNA-ovisne RNA polimeraze (RdRp, NSP12). 

Značajno, RNA virus polimeraze nemaju aktivnost lektorske nukleaze, što znači da ne postoji mehanizam za provjeru pogrešaka tijekom transkripcije ili replikacije. Stoga, virusi ove obitelji pokazuju izuzetno visoke stope varijacije ili mutacije. To pokreće varijabilnost i evoluciju njihovog genoma, čime im pruža ekstremnu razinu prilagodljivosti i pomaže virus izbjeći imunitet domaćina i razviti otpornost na cjepiva ^(1,2,3). Očito, to je oduvijek bila priroda RNK virusi, uključujući koronaviruse koji stalno prolaze kroz mutacije u svom genomu iznimno visokim stopama zbog gore navedenih razloga. Ove pogreške replikacije koje pomažu virus prevladati pritisak negativne selekcije, dovesti do prilagodbe virus. Dugoročno gledano, veća je stopa pogreške, veća je prilagodba. Još, Covid-19 je prva dokumentirana pandemija koronavirusa u povijesti. To je peta dokumentirana pandemija od španjolske gripe 1918. godine; sve prethodne četiri dokumentirane pandemije bile su uzrokovane gripom virusi ⁽⁴⁾.  

Očigledno, ljudski koronavirusi stvaraju mutacije i prilagođavaju se u posljednjih 50 godina. Od 1966. godine, kada je zabilježena prva epidemija, bilo je nekoliko epidemija. Prvi smrtonosni čovjek koronaviruse Epidemija je bila 2002. godine u provinciji Guangdong u Kini koju je uzrokovao varijanta SARS-CoV praćen epidemijom 2012. u Saudijskoj Arabiji varijantom MERS-CoV. Trenutna epizoda uzrokovana varijantom SARS-CoV-2 započela je u prosincu 2019. u Wuhanu u Kini, a potom se proširila svijetom postavši prva pandemija koronavirusa koja je dovela do Covid-19 bolest. Sada postoji nekoliko podvarijanti raširenih na različitim kontinentima. SARS-CoV-2 je također pokazao prijenos među vrstama između ljudi i životinja te natrag na ljude⁽⁵⁾.

Razvoj cjepiva protiv ljudi koronavirusa je počelo nakon epidemije 2002. Nekoliko cjepiva protiv SARS-CoV-a i MERS-CoV-a razvijeno je i prošlo je predklinička ispitivanja, no malo ih je ušlo u ispitivanja na ljudima. Ipak, nitko od njih nije dobio odobrenje FDA ⁽⁶⁾. Ti su napori bili korisni u razvoju cjepiva protiv SARS-CoV-2 korištenjem postojećih pretkliničkih podataka, uključujući one koji se odnose na dizajn cjepiva provedenih tijekom razvoja kandidata za cjepivo za SARS-CoV i MERS-CoV ⁽⁷⁾. U ovom trenutku postoji nekoliko cjepiva protiv SARS-CoV-2 u vrlo uznapredovaloj fazi; nekoliko je već odobreno kao EUA (Emergency Use Authorization). Oko pola milijuna visokorizičnih osoba u Velikoj Britaniji već je dobilo Pfizer mRNA cjepivo. I evo izvješća o novopojavljenom, visoko zaraznom soju (ili podsoju) SARS-CoV-2 u Ujedinjenom Kraljevstvu ovog Božića. Privremeno nazvana VUI-202012/01 ili B117, ova varijanta ima 17 mutacija uključujući jednu u spike proteinu. Infektivniji ne znači nužno da je virus postao opasniji za ljude. Naravno, čovjek se pita hoće li ta cjepiva i dalje biti dovoljno učinkovita i protiv novih varijanti. Tvrdi se da jedna mutacija u šiljku ne bi trebala učiniti cjepiva (ciljanje na 'regiju šiljka') neučinkovitima, ali kako se mutacije akumuliraju tijekom vremena, cjepiva će možda trebati fino ugađati kako bi se prilagodila antigenskom pomaku ^(8,9)

Pristup antitijelima: obnovljeni naglasak na neutralizirajućim protutijelima može biti imperativ 

U toj pozadini je „pristup antitijela” (koji uključuje „neutralizirajuća antitijela protiv SARS-COV 2 virus' i 'terapijska antitijela protiv Covid-19-pridružena hiperinflamacija') dobiva na značaju. Neutralizirajuća antitijela protiv SARS-CoV-2 virus a njegove varijante mogu poslužiti kao 'spreman za korištenje' alat za pasivni imunitet.  

Korištenje električnih romobila ističe neutralizirajuća antitijela ciljati virusi izravno u domaćinu i može pružiti brzu zaštitu, posebno protiv svih novonastalih varijanti. Ova ruta još nije pokazala veliki napredak, ali ima potencijal za rješavanje problema antigenskog pomaka i mogućeg neslaganja cjepiva koje predstavlja SARS-CoV-2 koji brzo mutira i razvija se virus. Na dan 28. srpnja 2020., osam neutralizirajućih protutijela protiv SARS-CoV-2 virus (naime LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 i SCTA01) bili su podvrgnuti kliničkoj procjeni. Od ovih neutralizirajućih antitijela, LY-CoV555 je monoklonsko antitijelo (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 i CT-P59 su druga monoklonska antitijela koja se isprobavaju kao neutralizirajuća antitijela. Kokteli s antitijelima mogu nadvladati svaku moguću otpornost razvijenu protiv jednog neutralizirajućeg protutijela, stoga kokteli kao što su REGN-COV2, AZD7442 i COVI-SHIELD također prolaze klinička ispitivanja. Međutim, sojevi mogu postupno razviti i otpornost na koktele. Nadalje, može postojati rizik od pojačanja ovisnog o antitijelima (ADE) zbog antitijela koji se vežu samo za virus i nesposobni su ih neutralizirati, čime se pogoršava napredovanje bolesti ^(10,11). Za rješavanje ovih problema potreban je kontinuitet inovativnog istraživačkog rada. 

*** 

Povezani članak: COVID-19: Počinje ispitivanja 'neutralizirajućih antitijela' u Velikoj Britaniji

***

Reference: 

1. Elena S i Sanjuán R., 2005. Adaptivna vrijednost visokih stopa mutacije RNK Virusi: Odvajanje uzroka od posljedica. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., i Ziuzia-Graczyk I., 2018. Vjernost replikacije DNK – stvar lektoriranja. Trenutna genetika. 2018.; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Nova žarišta mutacije SARS-CoV-2 uključuju novu varijantu RNA-ovisne RNA polimeraze. Časopis za translacijsku medicinu, svezak 18, broj članka: 179 (2020). Objavljeno: 22. travnja 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. i Shih H., 2020. COVID-19: Prva dokumentirana pandemija koronavirusa u povijesti. Biomedicinski časopis. Svezak 43, broj 4, kolovoz 2020., stranice 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Prijenos SARS-CoV-2 na farmama kuna između ljudi i kune i natrag na ljude. Znanost 10. studenog 2020.: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Razvoj cjepiva protiv koronavirusa: od SARS-a i MERS-a do COVID-19. Časopis za biomedicinske znanosti, svezak 27, broj članka: 104 (2020). Objavljeno: 20. prosinca 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2 cjepiva u razvoju. Nature svezak 586, stranice 516–527 (2020). Objavljeno: 23. rujna 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Pojava varijanti drifta koje mogu utjecati na razvoj cjepiva protiv COVID-19 i liječenje antitijelima. Patogeni 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Brifing za vijesti. Covid-19: U Velikoj Britaniji identificirana je nova varijanta koronavirusa. Objavljeno 16. prosinca 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Plodno neutralizirajući cjevovod protutijela donosi nadu za poraz SARS-Cov-2. Trendovi u farmakološkim znanostima. Svezak 41, broj 11, studeni 2020., stranice 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutralizirajuća monoklonska antitijela: klinički sustav. mAbs, svezak 12, 2020. – Broj 1. Objavljeno na mreži: 15. prosinca 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***