Nekoliko studija ukazuje da je aktivacija inflamasoma NLRP3 odgovorna za sindrom akutnog respiratornog distresa i/ili akutnu ozljedu pluća (ARDS/ALI) uočene u teško bolesnih pacijenata s COVID-19, što često rezultira smrću zbog zatajenja više organa. To sugerira da bi NLRP3 mogao igrati vrlo značajnu ulogu u kliničkom tijeku. Stoga postoji hitna potreba da se ova hipoteza testira za istraživanje NLRP3 kao moguće mete lijeka za borbu protiv COVID-19.
Bolest COVID-19 napravila je pustoš diljem svijeta utječući na milijune života i narušavajući cjelokupno svjetsko gospodarstvo. Istraživači u nekoliko zemalja rade s vremenom kako bi pronašli lijek za borbu protiv COVID-19 kako bi se ljudi mogli brzo izliječiti i vratiti normalnost. Glavne strategije koje se trenutno koriste uključuju razvoj novih i prenamjenu postojećih lijekova1,2 koji se temelje na ciljevima lijeka identificiranim proučavanjem interakcija virusnih domaćina, ciljanjem na virusne proteine kako bi se zaustavilo razmnožavanje virusa i razvoj cjepiva. Detaljnije razumjeti patologiju bolesti COVID-19 razumijevanjem njenog mehanizma djelovanja, može dovesti do identifikacije novih meta lijekova koji se mogu koristiti za razvoj novih i prenamjenu postojećih droge protiv ovih ciljeva.
Dok većina (~80%) pacijenata oboljelih od bolesti COVID-19 razvije blagu temperaturu, kašlje, osjeti bol u mišićima i oporavi se u razdoblju od 14-38 dana, većina teško bolesni pacijenti i oni koji se ne oporave razvijaju sindrom akutnog respiratornog distresa i/ili akutnu ozljedu pluća (ARDS/ALI), što dovodi do zatajenja više organa što rezultira smrću3. Citokinska oluja je uključena u razvoj ARDS/ALI4. Ova citokinska oluja je vjerojatno potaknuta aktivacijom inflamasoma NLRP3 (multimerni proteinski kompleks koji pokreće upalne odgovore nakon aktivacije različitim podražajima5) proteinima SARS-CoV-26-9 što implicira NLRP3 kao glavnu patofiziološku komponentu u razvoju ARDS/ALI10-14, što dovodi do zatajenja disanja u bolesnika.
NLRP3 igra važnu ulogu u urođenom imunološkom sustavu. U normalnom fiziološkom stanju, NLRP3 postoji u neaktivnom stanju vezan specifičnim proteinima u citoplazmi. Nakon aktivacije podražajima, pokreće upalne odgovore što u konačnici uzrokuje smrt inficiranih stanica koje se uklanjaju iz sustava, a NLRP3 se vraća u svoje neaktivno stanje. NLRP3 inflamasom također doprinosi aktivaciji trombocita, agregaciji i stvaranju tromba in vitro15. Međutim, u patofiziološkom stanju kao što je infekcija COVID-19, dolazi do neregulirane aktivacije NLRP3 što uzrokuje citokinsku oluju. Oslobađanje proupalnih citokina uzrokuje infiltraciju alveola u plućima što dovodi do fulminantne upale pluća i kasnijeg respiratornog zatajenja, ali također može uzrokovati trombozu pucanjem plakova u žilama zbog upale. Upala srčanog mišića bila je u značajnom dijelu pacijenata hospitaliziranih s COVID-1916.
Osim toga, pokazalo se da inflamasom NLRP3, nakon specifične stimulacije, sudjeluje u patogenezi muške neplodnosti putem indukcije upalnih citokina u Sertolijevim stanicama17.
Stoga, s obzirom na gore navedene uloge, čini se da inflamasom NLRP3 igra vrlo značajnu ulogu u kliničkom tijeku teško oboljelih pacijenata od COVID-19. Stoga postoji hitna potreba da se ova hipoteza testira za istraživanje NLRP3 inflamasoma kao mete lijeka za borbu protiv COVID-19. Ovu hipotezu stavljaju na provjeru grčki znanstvenici koji su planirali randomizirano kliničko ispitivanje pod nazivom GRECCO-19 kako bi istražili inhibitorne učinke kolhicina na NLRP3 inflamasom18.
Osim toga, studije o ulozi inflamasoma NLRP3 također će pružiti daljnje uvide u patologiju i napredovanje bolesti COVID-19. To će pomoći kliničarima da bolje upravljaju pacijentima, posebno onima s popratnim bolestima kao što su kardiovaskularne bolesti i stariji pacijenti. U starijih bolesnika, defekti u T i B-stanicama povezani sa dobi uzrokuju povećanu ekspresiju citokina, što dovodi do produljenijih proupalnih odgovora, što potencijalno dovodi do lošeg kliničkog ishoda16.
***
Reference:
1. Soni R., 2020. Novi pristup 'prenamjeni' postojećih lijekova za COVID-19. Znanstveni europski. Objavljeno 07. svibnja 2020. Dostupno na adresi https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Pristupljeno 08. svibnja 2020.
2. Soni R., 2020. Cjepiva za COVID-19: utrka protiv vremena. Znanstveni europski. Objavljeno 14. travnja 2020. Dostupno na adresi https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Pristupljeno 07. svibnja 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Ažurirano o epidemiološkim karakteristikama nove koronavirusne pneumonije (COVID-19). Kineski časopis za epidemiologiju, 2020,41, XNUMX: Prethodno objavljivanje na internetu. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Citokinska oluja i patogeneza bolesti sepse. Seminari iz imunopatologije. 2017. srpanj;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Nedavni napredak u mehanizmima aktivacije inflamasoma NLRP3 i njegovih inhibitora. Stanična smrt i bolest 10, broj članka: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Teški akutni respiratorni sindrom coronavirus E protein prenosi kalcijeve ione i aktivira inflamasom NLRP3. Virologija, 485 (2015), str. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b pokreće unutarstanične putove stresa i aktivira NLRP3 inflamasome. Otkriće smrti stanice, 5 (1) (2019.) str. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Teški akutni respiratorni sindrom coronavirus ORF3a protein aktivira inflamasom NLRP3 promičući TRAF3 ovisnu ubikvitinaciju ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), str. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Teški akutni respiratorni sindrom Koronavirus Viroporin 3a Aktivira NLRP3 inflamasom. Frontier Microbiology, 10. (siječanj) (2019.), str. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Kritična uloga za inflamasom NLRP3 tijekom akutne ozljede pluća. J Immunol, 192 (12) (2014), str. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regulacija inflamasoma NLRP3 i piroptoze makrofaga signalnim putem p38 MAPK u mišjem modelu akutne ozljede pluća. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), str. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. NLRP3 inflamasom je neophodan za razvoj hipoksemije kod LPS/mehaničke ventilacije akutne ozljede pluća. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), str. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Citokini regulirani inflamasomom ključni su posrednici akutne ozljede pluća. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), str. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bugarska akademija znanosti 2020. Vijesti – Novi klinički dokazi potvrđuju hipotezu znanstvenika BAS-a o ulozi NLRP3 inflamasoma u patogenezi komplikacija kod COVID-19. Objavljeno 29. travnja 2020. Dostupno na adresi http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Pristupljeno 06. svibnja 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 regulira integrin trombocita ΑIIbβ3 izvana – Insignalizacija, hemostaza i arterijska tromboza. Haematologica rujan 2018. 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Klinički tijek i čimbenici rizika za smrtnost odraslih bolničkih bolesnika s COVID-19 u Wuhanu, Kina: retrospektivna kohortna studija. Lancet (ožujak 2020.). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sertolijeve stanice imaju funkcionalni NALP3 inflamasom koji može modulirati autofagiju i proizvodnju citokina. Prirodoslovna znanstvena izvješća svezak 6, broj članka: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Grčka studija o učincima kolhicina u prevenciji komplikacija COVID-19 (studija GRECCO-19): Obrazloženje i dizajn studije. ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (u tisku). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
